ProstaTrend評分助力前列腺癌臨床預測和決策

前列腺癌是西方國家男性中發(fā)病率最高的實體癌。局限性前列腺癌的臨床行為具有高度變異性。一些男性患有侵襲性前列腺癌導致死亡，而另一些男性患有惰性前列腺癌，可通過治療治愈，甚至適合密切監(jiān)測。雖然前列腺癌的分類通常僅依賴于臨床參數(shù)，但眾所周知，臨床風險類別受到不正確假設的限制，即給定風險組中的所有男性具有相似的長期結(jié)局。因此，需要額外的生物學標志物來更好地對前列腺癌進行分層，并更準確地評估進展的風險。近期，弗勞恩霍夫細胞治療和免疫學研究所的Kristin Reiche教授及其團隊對233例前列腺癌患者的組織標本進行了全轉(zhuǎn)錄組測序，應用COX風險模型，通過固定效應薈萃分析合并這些模型的證據(jù)，以確定預測疾病死亡時間的基因, 并通過加權(quán)中值方法將基因結(jié)合到一個稱為ProstaTrend的預后評分中，并在TCGA的一個獨立隊列中對ProstaTrend評分進行評估，發(fā)現(xiàn)ProstaTrend評分提供了根治性前列腺癌切除術(shù)后的分子患者風險分層，可能在臨床決策過程中有用。相關(guān)研究以“ProstaTrend—A Multivariable Prognostic RNA Expression Score for Aggressive Prostate Cancer”為題發(fā)表在Europrean Association of Urology雜志上，雜志影響因子為17.947。

 

技術(shù)路線：

結(jié)果：

１、全轉(zhuǎn)錄組的表達變化與前列腺癌不良預后有關(guān)

為了鑒定與疾病死亡相關(guān)的基因，作者對4個臨床隊列的樣本進行RNA測序，并排除質(zhì)控不好的樣本。

作者對測序數(shù)據(jù)進行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)NUSAP1是與疾病死亡顯著相關(guān)的基因之一（A），且所有基因薈萃分析的p值直方圖顯示在接近零處強烈富集，使用R包fdrtool將混合模型擬合至p值分布，預計所有分析的基因中有32.6%具有預后性（B），對多重檢測進行保守校正，選擇1396個基于尾的Fdr<0.05的基因作為包括1214個已知蛋白編碼基因的標記集（C）。

2、留一法交叉驗證ProstaTrend評分

作者ProstaTrend_k=Median(logHR_i*g_i)公式構(gòu)建ProstaTrend評分，并通過留一法交叉驗證得出ProstaTrend評分在FF_array_RP隊列中的高辨別準確性，并在完整患者中推斷出最終的ProstaTrend評分，發(fā)現(xiàn)與評分≤0的前列腺癌患者相比，評分＞0的患者生存率降低（A）；在連續(xù)量表上對ProstaTrend進行Cox回歸分析，發(fā)現(xiàn)與疾病死亡顯著相關(guān)，且在校正臨床分級（GG）≥3和切除狀態(tài)后的多變量Cox回歸后，發(fā)現(xiàn)ProstaTrend評分仍然是疾病死亡時間的獨立預測因素（B）。

3、ProstaTrend預測TCGA中前列腺癌隊列的生化復發(fā)

為了驗證ProstaTrend評分預測的有效性，作者在外部隊列（TCGA）中對其進行了評估，發(fā)現(xiàn)ProstaTrend評分顯著區(qū)分不同風險組，與評分≤0的前列腺癌患者相比，評分＞0的患者無生化復發(fā)生存率降低（A）；在連續(xù)量表上，ProstaTrend與生化復發(fā)時間顯著相關(guān)，當校正GG≥3、病理分析≥T3和切除狀態(tài)后 ProstaTrend仍然顯著（B）。

為了評估基因表達信號在低危組和中危組中的預后潛力，作者對Gleason評分(GS)≤7的患者應用ProstaTrend，基于基因表達的分類表明其中20%(38/186)的患者預后不良（評分>0），與評分≤0的患者相比，這些患者的無生化復發(fā)生存期更短；在GS＞7的患者中，評分>0的患者2年無生化復發(fā)生存率為75%，評分≤0的患者為85%（B），且GS增加與中位ProstaTrend評分的增加有關(guān)（C）。

4、ProstaTrend與癌癥相關(guān)通路相關(guān)

作者通過自組織圖（SOMs）對前列腺腺癌預后相關(guān)基因進行無監(jiān)督聚類，鑒定了23個相關(guān)的過表達點（A），且6個斑點在ProstaTrend包含的基因顯著富集，其中斑點B和A與不良預后有關(guān)，GO富集分析發(fā)現(xiàn)與增殖和免疫應答相關(guān)，斑點I與生長和雄激素信號傳導的負調(diào)控有關(guān)，并與有利的預后相關(guān)（B－E）。相比之下，無法確定與斑點S、J和V相關(guān)的明確生物學過程。

結(jié)論：

ProstaTrend是一種基于轉(zhuǎn)錄組的評分，可預測接受根治性前列腺癌切除術(shù)治療的前列腺癌患者隊列的疾病死亡和生化復發(fā)。ProstaTrend提供了根治性前列腺癌切除術(shù)后的分子患者風險分層，可能在臨床決策過程中有用，例如輔助治療。

參考文獻：

Markus Kreuz, Dominik J. Otto, Susanne Fuessel, et al. ProstaTrend—A Multivariable Prognostic RNA Expression Score for Aggressive Prostate Cancer. European Association of Urology. 2020.