RNA m6A/m甲基化在應(yīng)激調(diào)節(jié)中的作用[1]

在健康或病理條件下，對應(yīng)激刺激做出反應(yīng)的基因表達(dá)調(diào)控涉及DNA甲基化和染色質(zhì)修飾等表觀遺傳機制。闡明對應(yīng)激進行調(diào)控的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的潛在分子過程對于理解應(yīng)激易感性和與應(yīng)激相關(guān)精神障礙（如抑郁和焦慮）的發(fā)展至關(guān)重要。

m6A和m6Am (m6A/m)是豐富的調(diào)控轉(zhuǎn)錄和翻譯的mRNA修飾。但是m6A/m在成人大腦應(yīng)激反應(yīng)中的作用尚不清楚。作者采用m6A/m-seq、整體的以及基因特異性的m6A/m測量方法，詳細(xì)分析了應(yīng)力表觀轉(zhuǎn)錄組。研究發(fā)現(xiàn)，壓力暴露以及糖皮質(zhì)激素的區(qū)域和時間對m6A/m及其調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)有特殊影響。作者證明，在成體神經(jīng)元中，甲基轉(zhuǎn)移酶MELLT3或去甲基化酶FTO的缺失會改變m6A/m的表觀轉(zhuǎn)錄組，增加恐懼記憶，并改變對恐懼和突觸可塑性的轉(zhuǎn)錄組反應(yīng)。此外，作者還發(fā)現(xiàn)，在糖皮質(zhì)激素刺激后，重度抑郁癥（MDD）患者中m6A/m的調(diào)節(jié)功能受損。這些研究結(jié)果表明，大腦m6A/m代表了應(yīng)激后基因表達(dá)調(diào)控的一個新的復(fù)雜層次，m6A/m反應(yīng)的失調(diào)可能有助于應(yīng)激相關(guān)精神障礙的病理生理學(xué)。

研究路線圖：

研究結(jié)果：
1. 成年小鼠大腦中的m6A/m mRNA甲基化受應(yīng)激調(diào)節(jié)。

圖1 m6A/m-seq繪制小鼠皮質(zhì)內(nèi)急性應(yīng)激后的轉(zhuǎn)錄組m6A/m圖譜。

2. m6A/m mRNA調(diào)節(jié)具有大腦區(qū)域、反應(yīng)時間和基因特異性。

圖2 急性抑制應(yīng)激以時間和區(qū)域特異的方式調(diào)節(jié)大腦總m6A/m和m6A/m調(diào)節(jié)系統(tǒng)的表達(dá)。

圖3 m6A/m甲基化的絕對調(diào)控是位點特異性的。

3. 甲基轉(zhuǎn)移酶MELLT3或去甲基化酶FTO可影響m6A/m修飾、恐懼記憶、基因表達(dá)和突出可塑性。

圖4小鼠成體興奮神經(jīng)元中METTL3和FTO的缺失改變了皮質(zhì)表觀轉(zhuǎn)錄組。

圖5 在海馬體CA1和CA3的成體興奮性神經(jīng)元和成年動物中，敲除METTL3 和FTO會改變基因表達(dá)。

圖6 MELLT3和FTO缺失的動物，其恐懼應(yīng)對、對恐懼的差異轉(zhuǎn)錄組反應(yīng)和海馬體CA1電生理特性的改變都受損。

4. 重度抑郁癥（MDD）患者糖皮質(zhì)激素反應(yīng)受損。

圖7 總m6A/m在小鼠應(yīng)激和健康人類糖皮質(zhì)激素（GC）刺激后短暫降低，但糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的m6A/m降低在抑郁癥（MDD）患者的血液和BLCLs中不存在。

圖8 m6A-seq和m6A-rip qPCR結(jié)果揭示了健康人和抑郁（MDD）患者細(xì)胞中的m6A/m調(diào)控的供體特異性模式

1. Engel, M., et al., The Role of m(6)A/m-RNA Methylation in Stress Response Regulation. Neuron, 2018. 99(2): p. 389-403 e9. （IF=14.318）