細(xì)胞焦亡——下一個研究熱點
2017年邵峰院士團(tuán)隊在nature上發(fā)表了細(xì)胞焦亡的新機(jī)制，細(xì)胞焦亡開始受到極大的關(guān)注。
首先，讓我們來科普一下細(xì)胞焦亡：
細(xì)胞焦亡又稱細(xì)胞炎性壞死，是一種程序性細(xì)胞壞死。表現(xiàn)為細(xì)胞不斷脹大直至細(xì)胞膜破裂，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物的釋放進(jìn)而激活強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。主要通過炎癥小體介導(dǎo)包含Caspase-1在內(nèi)的多種Caspase的激活，造成包括GSDMD在內(nèi)的多種Gasdermin家族成員發(fā)生剪切和多聚化，造成細(xì)胞穿孔，進(jìn)而引起細(xì)胞死亡。
細(xì)胞焦亡激活的通路包括依賴Caspase-1的經(jīng)典途徑和依賴Caspase-4、5、11的非經(jīng)典途徑（圖1）。
依賴Caspase-1的細(xì)胞焦亡經(jīng)典途徑：
在細(xì)菌等刺激下，模式識別受體通過接頭蛋白ASC與Caspase-1的前體結(jié)合，激活 Caspase-1，激活的Caspase-1切割Gasdermin D，生成含氮端活性域的肽段，激活細(xì)胞焦亡，同時，活化的Caspase-1對IL-1β和IL-18的前體進(jìn)行切割，形成有活性的IL-1β和IL-18，并釋放到胞外，募集炎癥細(xì)胞聚集，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)。
依賴Caspase-4、5、11的細(xì)胞焦亡非經(jīng)典途徑：
活化的Caspase-4、5、11切割Gasdermin D，形成含有Gasdermin D氮端活性域的肽段，誘導(dǎo)細(xì)胞膜穿孔，細(xì)胞破裂，釋放內(nèi)容物，引起炎癥反應(yīng)。
接下來看下細(xì)胞焦亡的國自然基金情況 ：
圖2 細(xì)胞焦亡歷年基金情況
由2可看出，細(xì)胞焦亡在2018年中標(biāo)數(shù)71個，而且這兩年是呈直線上升的趨勢。
基金申請競爭激烈，將兩個熱點結(jié)合一塊能夠加大中標(biāo)的幾率，從下圖就能看出很多人利用了這一點，在一個研究中同時引入了lncRNA 和細(xì)胞焦亡。
那么如何將這兩個熱點引入自己的研究呢？下面讓我們通過一篇文獻(xiàn)來套路一下。
背景：動脈粥樣硬化（AS）是一種與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)的炎癥性疾病。據(jù)報道，褪黑素具有顯著的抗炎特性，已被證明對AS有效。最新報道表明，細(xì)胞焦亡在AS進(jìn)展過程中起著關(guān)鍵作用。然而，細(xì)胞焦亡是否會導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，及其潛在的分子機(jī)制仍未被開發(fā)。本研究旨在探討褪黑素對動脈粥樣硬化內(nèi)皮細(xì)胞的抗焦亡作用，并探討其可能機(jī)制。
結(jié)果：本研究以高脂飲食(HFD)治療ApoE-/-小鼠作為動脈粥樣硬化動物模型。我們發(fā)現(xiàn)胃內(nèi)給褪黑素12周明顯減少主動脈粥樣硬化斑塊。同時,還下調(diào)焦亡相關(guān)基因的表達(dá),包括NLRP3, ASC, cleaved-caspase1, NF-κB/GSDMD, GSDMD-N termini, IL-1β, and IL-18在褪黑素處理動物的主動脈內(nèi)皮中的表達(dá)。在oxl - ldl處理的人主動脈內(nèi)皮細(xì)胞(HAECs)中也觀察到一致的抗細(xì)胞焦亡作用。我們發(fā)現(xiàn)在HAECs中l(wèi)ncRNA MEG3增強(qiáng)了細(xì)胞焦亡。此外，MEG3作為內(nèi)源性spong，通過序列互補(bǔ)作用抑制miR-223的功能，增加NLRP3的表達(dá)，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞焦亡。此外，miR-223的下調(diào)阻斷了oxl - ldl處理過的HAECs中褪黑素的抗焦亡作用。
結(jié)論：綜上所述，我們的研究結(jié)果表明，褪黑素通過MEG3/miR-223/NLRP3軸在動脈粥樣硬化中抑制內(nèi)皮細(xì)胞焦亡，因此褪黑素的替代可能被認(rèn)為是一種新的策略。
思路：
1.驗證藥物在AS中的治療作用。
2.驗證藥物影響細(xì)胞焦亡相關(guān)基因在AS內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)
3.篩選受調(diào)控的細(xì)胞焦亡相關(guān)基因為目標(biāo)基因（這里選擇細(xì)胞焦亡信號通路上游的NLRP3），研究調(diào)控該基因的miRNA（這里是已有報道）。
4.根據(jù)miRNA研究調(diào)控焦亡的lncRNA.
關(guān)鍵結(jié)果圖：
Fig1. Melatonin alleviates atherosclerosis.
Fig2. Downregulation of pyroptosis in aortic intima of HFD-fed ApoE-/- mice with melatonin treatment.
Fig3. Identification of lncRNA-MEG3 as a ceRNA for miR-223.