國(guó)自然熱門領(lǐng)域之細(xì)胞缺氧

    2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給三位發(fā)現(xiàn)細(xì)胞如何感知和適應(yīng)氧氣的科學(xué)家。近十年細(xì)胞缺氧在國(guó)自然中標(biāo)數(shù)目相對(duì)較大，科研文章發(fā)表數(shù)目也很大。而且氧氣參與多數(shù)生命的生命進(jìn)程，氧氣感受對(duì)許多疾病至關(guān)重要（圖2）。例如，因?yàn)镋PO表達(dá)減少，慢性腎衰竭患者經(jīng)常嚴(yán)重貧血。EPO由腎細(xì)胞產(chǎn)生，對(duì)于控制紅細(xì)胞產(chǎn)生極為重要。而且，氧氣調(diào)節(jié)機(jī)制在癌癥中也扮演了重要角色。在腫瘤中，氧氣調(diào)節(jié)機(jī)制被用來(lái)刺激血管形成和重塑代謝，實(shí)現(xiàn)癌細(xì)胞的有效增殖。

    今天我們說(shuō)一說(shuō)缺氧通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境在癌癥治療中的作用。文章是南京醫(yī)科大學(xué)團(tuán)隊(duì)于2019年11月發(fā)表于Molecular Cancer期刊的一篇綜述（IF=10.679），文章題名為：Role of hypoxia in cancer therapy by regulating the tumor microenvironment.

    這項(xiàng)研究旨在從腫瘤細(xì)胞適應(yīng)缺氧微環(huán)境的角度著眼于治療耐藥性的原因，特別是討論氧調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子HIF-1改變癌癥對(duì)治療劑敏感性的能力。也就是概述缺氧和HIF對(duì)抗癌藥耐藥性的影響，強(qiáng)調(diào)在HIF介導(dǎo)的治療失敗中，HIF與細(xì)胞凋亡，自噬，DNA損傷，線粒體活性和p53的多方面相互作用。提供對(duì)缺氧介導(dǎo)的分子信號(hào)傳導(dǎo)途徑的全面理解，并為癌癥治療提供新的視野。

    缺氧可以說(shuō)是癌癥最吸引人的治療靶點(diǎn)之一。針對(duì)缺氧腫瘤細(xì)胞，人們提出了多種靶向途徑，包括缺氧激活前體藥物、基因治療和HIFs的特異性靶向，或是對(duì)缺氧細(xì)胞有重要作用的靶向途徑，如mTOR和UPR途徑。另外，由于腫瘤組織與正常組織相比pH值較低，因此該特征可用于靶向酸誘導(dǎo)腫瘤。
    前藥是一種無(wú)活性的化合物，可以自發(fā)地或通過特定的代謝途徑轉(zhuǎn)化為藥理活性物質(zhì)。設(shè)計(jì)一種在缺氧組織中激活的缺氧前藥，以利用缺氧腫瘤的特征選擇性地殺死缺氧腫瘤細(xì)胞。 缺氧前藥被細(xì)胞還原酶激活，再氧化為缺氧細(xì)胞中的初始藥物祖先，并轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒性物質(zhì)。 最近發(fā)表的關(guān)于低氧祖細(xì)胞TH-302聯(lián)合吉西他濱治療胰腺癌或阿霉素治療軟組織肉瘤的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞。 臨床前研究已顯示另一種Mitomycin C衍生物前藥吡喹酮（EO9）的功效。 因此，對(duì)于接受膀胱癌手術(shù)的患者，推薦使用局部吡喹酮作為輔助治療。另一種策略是靶向和調(diào)節(jié)實(shí)體瘤中的HIF-1α，以克服對(duì)缺氧的抵抗力。 例如，低氧策略可以針對(duì)下游HIF信號(hào)通路。 靶向VEGF（貝伐單抗）的單克隆抗體或靶向VEGF受體的小分子抑制劑已經(jīng)獲得了晚期癌癥的臨床益處。 抑制HIF對(duì)缺氧的反應(yīng)的方法包括siRNA處理，阻斷HIF-1α和β亞基的二聚化以及使用已知抑制PI3K / AKT /HIF-1α途徑的抗癌劑直接抑制HIF-1α。 此外，觸發(fā)HIF-1α降解途徑激活的藥物有可能清除缺氧腫瘤中過表達(dá)的HIF-1α。 雷帕霉素處理低氧細(xì)胞導(dǎo)致HIF-1α降解，導(dǎo)致肺癌細(xì)胞對(duì)survivin表達(dá)的抑制作用和細(xì)胞凋亡增加。
    癌細(xì)胞具有較高水平的活性氧和過表達(dá)的抗氧化酶。因此，清除參與抗氧化防御的酶會(huì)導(dǎo)致更高的氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致抵抗細(xì)胞死亡。ROS調(diào)節(jié)劑通過這種作用原理在克服癌細(xì)胞MDR方面是有效的。此外，靶向酸誘導(dǎo)腫瘤可以提高腫瘤治療的特異性。近年來(lái)，質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）在處理酸性環(huán)境中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。研究表明，PPIs能以酸依賴的方式增加順鉑細(xì)胞的攝取，并增強(qiáng)細(xì)胞毒藥物在卵巢上皮癌化療耐藥中的作用。針對(duì)酸性微環(huán)境的干預(yù)策略和新的聯(lián)合治療策略可能是未來(lái)的研究方向。
    臨床研究表明，腫瘤缺氧性微環(huán)境中的成分與患者預(yù)后不良有關(guān)，并且可以通過許多與免疫療法，化學(xué)療法或放射療法失敗有關(guān)的信號(hào)通路促進(jìn)凋亡和自噬或抑制DNA損傷和線粒體活性。特別是在晚期轉(zhuǎn)移性癌癥中，建立一個(gè)低氧環(huán)境，這在癌癥的發(fā)展中起著重要作用。 進(jìn)一步的研究證明，HIF-1α參與了低氧誘導(dǎo)的治療耐藥性，其敲低可以逆轉(zhuǎn)耐藥性。因此，推測(cè)腫瘤缺氧環(huán)境生態(tài)的選擇壓力可能影響腫瘤細(xì)胞的進(jìn)化。HIF-1通過糖酵解關(guān)鍵酶和LDH-A促進(jìn)糖酵解和乳酸生成，從而抑制PEP進(jìn)入TCA循環(huán)。此外，HIF-1靶基因PDK1通過滅活PDH直接抑制PEP向線粒體的遷移。越來(lái)越多的研究表明，HIF-1可以誘導(dǎo)線粒體自噬并抑制線粒體的生物合成以抑制細(xì)胞死亡，最終導(dǎo)致HIF-1介導(dǎo)的耐藥性。 低氧誘導(dǎo)的腫瘤酸性微環(huán)境對(duì)化療耐藥有重要意義，在某些情況下，可促進(jìn)EMT和干細(xì)胞樣表型的形成。V-ATPase、NHE、MCT等調(diào)節(jié)腫瘤酸性微環(huán)境的主要因子也為腫瘤治療提供了靶點(diǎn)。因此，了解這些分子的調(diào)節(jié)對(duì)于鑒定潛在的治療靶點(diǎn)很重要。更好地了解腫瘤進(jìn)展過程中低氧環(huán)境中的途徑可能有助于癌癥免疫治療研究的突破，并為臨床試驗(yàn)提供理論基礎(chǔ)，以幫助改善治療效果。
    有興趣的話大家可以去看一下，好了今天就看到這，下回帶大家看點(diǎn)別的，再見！