數(shù)據(jù)庫助力頭頸部鱗狀細(xì)胞癌免疫預(yù)后高分文章發(fā)表

         與傳統(tǒng)療法相比，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療，如靶向PD-L1、PD1和CTLA4的治療，在生存期方面顯示出顯著獲益。在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）中，抗PD1治療已被證明是復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者的一種有前景的治療方法。然而，一個主要的局限性是患者對ICI治療的緩解率較低。包括免疫微環(huán)境（TME）在內(nèi)的多種因素可影響ICI有效性，很少有生物標(biāo)志物能很好地預(yù)測患者預(yù)后。識別與治療獲益相關(guān)的潛在預(yù)后標(biāo)志物可以允許HNSCC患者免疫治療的個體化。不幸的是，HNSCC的TME知之甚少，迫切需要有效的預(yù)后和治療指標(biāo)。

         近期，中山大學(xué)腫瘤防治中心放射腫瘤科孫穎教授通過HNSCC轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中的所有免疫相關(guān)基因，通過加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析（WGCNA）篩選與患者預(yù)后相關(guān)的免疫相關(guān)樞紐基因，構(gòu)建免疫相關(guān)基因預(yù)后指數(shù)（IRGPI），描述了IRGPI的分子和免疫特征，檢測了其在免疫治療患者中的預(yù)后能力，并將其與其他生物標(biāo)志物、腫瘤免疫功能障礙和排除（TIDE）和腫瘤炎癥標(biāo)記（TIS）進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)對于接受傳統(tǒng)治療和免疫治療的患者，IRGPI是一個很有前景的預(yù)后生物標(biāo)志物。相關(guān)研究以“An immune-related gene prognostic index for head and neck squamous cell carcinoma”為題發(fā)表在Clinical Cancer Research雜志上。

技術(shù)路線：

結(jié)果：

1、不同IRGPI組的生存結(jié)果

作者將差異表達(dá)基因與從ImmPort和InnateDB獲得的免疫相關(guān)基因列表相交，獲得了1131個差異表達(dá)的免疫相關(guān)基因，對這些基因進(jìn)行WGCNA分析和K-M分析確定22個免疫相關(guān)樞紐基因的表達(dá)與HNSCC患者總生存期（OS）密切相關(guān)。為確定獨(dú)立的預(yù)后基因，對22個免疫相關(guān)樞紐基因進(jìn)行OS的多因素Cox回歸分析，發(fā)現(xiàn)只有3個基因（SFRP4、CPXM1和COL5A1）顯著影響HNSCC患者的OS（圖A，B）。單因素Cox回歸分析顯示，年齡、IRGPI、HPV狀態(tài)及分期與HNSCC的預(yù)后顯著相關(guān)。多因素Cox回歸分析證實，校正其他臨床病理因素后，IRGPI是獨(dú)立的預(yù)后因素（圖C）。以中位IRGPI為臨界值，IRGPI高值患者的OS優(yōu)于IRGPI低值患者（圖D）。然后，使用GSE65858(n = 270)HNSCC數(shù)據(jù)集驗證IRGPI的作用，發(fā)現(xiàn)IRGPI高亞組患者的預(yù)后顯著優(yōu)于IRGPI低亞組，與TCGA數(shù)據(jù)集的結(jié)果一致（圖E）。
 

2、不同IRGPI亞群的分子特征

GSEA分析發(fā)現(xiàn)IRGPI高樣本基因集富集在DNA修復(fù)和免疫反應(yīng)相關(guān)通路中（圖A），而IRGPI低樣本基因集富集在癌癥和腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)通路中（圖B）。接著，作者分析了基因突變，發(fā)現(xiàn)IRGPI高亞組的突變計數(shù)顯著高于IRGPI低亞組，突變類型以錯義變異最常見，其次為無義和移碼缺失，且IRGPI亞組中突變率最高的前10個基因中，TP53、TTN、CDKN2A、CSMD3、FRG1B、MUC16、NOTCH1、FAT1突變率均高于15%。SYNE1和NSD1基因的突變多見于IRGPI高亞組，而PIK3CA和LRP1B基因的突變多見于IRGPI低亞組（圖C）。
 

3、不同IRGPI亞群的免疫特性

作者采用Wilcoxon檢驗比較不同IRGPI亞組免疫細(xì)胞的分布，發(fā)現(xiàn)CD8 T細(xì)胞、初始CD4 T細(xì)胞、活化記憶CD4 T細(xì)胞、靜息NK細(xì)胞和M1巨噬細(xì)胞在IRGPI高亞組中更豐富，而初始B細(xì)胞、靜息記憶CD4 T細(xì)胞和M2巨噬細(xì)胞在IRGPI低亞組中更豐富；隨后，應(yīng)用某些基因標(biāo)記來定義不同IRGPI亞組之間的免疫和分子功能，發(fā)現(xiàn)IRGPI高亞組的CD8 T細(xì)胞、MHC Ⅰ類、損傷修復(fù)較多，而IRGPI低亞組的免疫抑制細(xì)胞和信號及腫瘤和轉(zhuǎn)移相關(guān)信號較多（圖A，B）。

4、IRGPI組與其他免疫和分子亞型的關(guān)系

作者根據(jù)腫瘤和基質(zhì)隔室描述了HNSCC的免疫景觀，總結(jié)了三種免疫亞型：非免疫亞型、免疫耗竭亞型和免疫活性亞型，發(fā)現(xiàn)兩組之間非免疫樣本的比例幾乎均勻分布，但IRGPI高亞組的免疫活性樣本多于IRGPI低亞組，免疫耗竭樣本少于IRGPI低亞組（圖A）。接著，據(jù)SCC免疫亞型對203份免疫樣本進(jìn)行進(jìn)一步分類，IRGPI低亞組IS1和IS5亞型較多，而IRGPI高亞組IS4亞型較多（圖B）。作者重點(diǎn)研究了IRGPI組中分子亞型的分布，IRGPI低亞組包括16%的非典型樣本、22%的基底樣本、19%的經(jīng)典樣本和43%的間充質(zhì)亞型樣本，而IRGPI高亞組包括36%的非典型樣本、37%的基底樣本、15%的經(jīng)典樣本和13%的間充質(zhì)樣本（圖C），經(jīng)典亞型在兩組間幾乎均勻分布，但IRGPI高亞組非典型和基底樣本多于IRGPI低亞組，間充質(zhì)樣本少于IRGPI低亞組。
 

5、ICI治療不同IRGPI亞組的療效

作者使用TIDE評估免疫治療在不同IRGPI亞組中的潛在臨床療效，發(fā)現(xiàn)較高的TIDE預(yù)測評分代表較高的免疫逃避可能性，這表明患者不太可能從ICI治療中獲益，IRGPI高亞組的TIDE評分低于IRGPI低亞組，這意味著IRGPI高患者比IRGPI低患者能更多地從ICI治療中獲益（圖A）。此外，較高的TIDE預(yù)測評分與較差的結(jié)局相關(guān)。因此，TIDE評分低的IRGPI高亞組可能比TIDE評分高的IRGPI低組具有更好的預(yù)后。同時發(fā)現(xiàn)IRGPI高亞組具有較高的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性評分，而IRGPI低亞組具有較高的T細(xì)胞排除評分，但兩個亞組之間的T細(xì)胞功能障礙沒有差異。接著，作者評估了IRGPI在兩個接受抗PD-L1治療的UC隊列中的預(yù)后價值，發(fā)現(xiàn)IRGPI高的患者比IRGPI低的患者具有更好的OS（圖B，C）。隨后，作者發(fā)現(xiàn)兩個UC隊列的TIDE性能不一致，12個月和18個月隨訪時TIS的AUC更好，18個月和24個月隨訪時IRGPI的AUC更好（圖D，E）。因此，我們認(rèn)為IRGPI的預(yù)測價值與TIS和TIDE對兩個隊列OS的預(yù)測價值相當(dāng)。

結(jié)論：
IRGPI高表達(dá)患者的總生存期OS優(yōu)于IRGPI低表達(dá)患者，是區(qū)分HNSCC預(yù)后、分子和免疫特征以及ICI治療免疫獲益的一種有前景的生物標(biāo)志物。
參考文獻(xiàn)：
Yue Chen, Zhi-Yong Li, Guan-Qun Zhou, et al. An immune-related gene prognostic index for head and neck squamous cell carcinoma. Clinical Cancer Research. 2020.