DRESIS：第一個(gè)全面的耐藥性信息景觀

       廣泛的耐藥性已成為地方/全球醫(yī)療保健的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，因此地方政府和世界衛(wèi)生組織（WHO）。為了解決這樣一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，人們已經(jīng)投入了大量的精力來(lái)發(fā)現(xiàn)新的化合物（例如變構(gòu)調(diào)節(jié)劑），提出有效的藥物組合和開(kāi)發(fā)新的生物技術(shù)（例如PROTAC），以有效克服相應(yīng)的耐藥性。眾所周知，這些努力的成功在很大程度上取決于對(duì)每種類(lèi)型耐藥的分子機(jī)制的透徹理解。因此，近年來(lái)已經(jīng)進(jìn)行并發(fā)表了大量研究以揭示這些重要機(jī)制。

       在這些研究中，據(jù)報(bào)道，藥物治療靶標(biāo)的異常（例如突變）是現(xiàn)有耐藥類(lèi)型的最重要機(jī)制之一，這激發(fā)了研究人員發(fā)現(xiàn)可以規(guī)避此類(lèi)機(jī)制的替代療法。然而，除了目標(biāo)像差之外，據(jù)報(bào)道還有其他類(lèi)型的機(jī)制起著關(guān)鍵作用，包括（i）藥物攝取和外排的不規(guī)則性，（ii） 酶修飾導(dǎo)致的藥物失活，（iii） DNA、RNA 或蛋白質(zhì)的表觀遺傳改變，（iv） 促生存途徑的異常激活和（v）疾病微環(huán)境的調(diào)節(jié) 。這五種機(jī)制與靶差不同，因此引起了相關(guān)研究界的廣泛興趣。

      到目前為止，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了各種有價(jià)值的知識(shí)庫(kù)來(lái)提供耐藥性相關(guān)信息。這些數(shù)據(jù)庫(kù)描述了某些疾病類(lèi)別的耐藥性信息，例如癌癥中CancerDR、KinaseMD、病毒感染中Stanford HIV數(shù)據(jù)庫(kù)、HBVdb、細(xì)菌感染中CARD、MEGARes和真菌感染的MARDy。這些數(shù)據(jù)庫(kù)引起了研究界的廣泛興趣。然而，據(jù)報(bào)道，受耐藥性影響的疾病遠(yuǎn)不止癌癥/感染。此外，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫(kù)主要關(guān)注目標(biāo)像差的機(jī)制，沒(méi)有一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)描述另外五種類(lèi)型。因此，仍然迫切需要一個(gè)涵蓋各種疾病類(lèi)別和不同類(lèi)型機(jī)制的基于耐藥性的數(shù)據(jù)庫(kù)。因此，DRESIS數(shù)據(jù)庫(kù)應(yīng)運(yùn)而生。

       DRESS數(shù)據(jù)庫(kù)2000多種FDA獲批藥物、9000多種臨床試驗(yàn)藥物和32000多種臨床前/研究藥物。336項(xiàng)臨床前/臨床試驗(yàn)和19 675種研究藥物通過(guò)臨床報(bào)告或體內(nèi)/細(xì)胞系驗(yàn)證的耐藥性數(shù)據(jù)進(jìn)行了鑒定。在線數(shù)據(jù)庫(kù)中，系統(tǒng)地提供了每種藥物的耐藥性信息的詳細(xì)描述。在典型藥物“阿霉素”的網(wǎng)頁(yè)中，一般藥物信息在上部描述，包括：藥物名稱(chēng)、藥物同義詞、疾病適應(yīng)癥、藥物結(jié)構(gòu)、藥物靶點(diǎn)和與其他已建立的分子生物學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)的外部鏈接，如PubChem、VARIDT和INTODE。此外，所研究藥物的耐藥性信息描述了對(duì)所研究藥物具有耐藥性的疾病列表。對(duì)于每種藥物，通常會(huì)發(fā)現(xiàn)多種疾病具有報(bào)告的耐藥性，并根據(jù)耐藥性證據(jù)的類(lèi)型對(duì)這些疾病進(jìn)行分類(lèi)（臨床報(bào)告、體內(nèi)模型驗(yàn)證或細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)鑒定）。

耐藥機(jī)制的多樣性

       DRESS中顯示了六種類(lèi)型的關(guān)鍵耐藥性分子（治療靶點(diǎn)、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、藥物代謝酶、表觀遺傳學(xué)相關(guān)分子、通路激活劑/抑制劑和微環(huán)境調(diào)節(jié)因子）分別對(duì)ADTT、IDUE、DISM、EADR、UAPP和RTDM的機(jī)制至關(guān)重要?；谶@些機(jī)制，提出了新的治療策略來(lái)抵消現(xiàn)有類(lèi)型的耐藥性或優(yōu)化疾病治療的可用方案。眾所周知，藥物的耐藥性可能極其復(fù)雜，涉及多種機(jī)制類(lèi)型。以 “阿霉素”為例，據(jù)報(bào)道，其在癌癥中的耐藥性不僅源于其轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCB1的不規(guī)則性，還源于促生存途徑PI3K/AKT的異常激活。換句話說(shuō)，藥物的耐藥性可能是由多種類(lèi)型的機(jī)制共同產(chǎn)生的。因此，DRESS的構(gòu)建旨在為每種獲批/臨床試驗(yàn)/臨床前/研究藥物提供描述多種耐藥機(jī)制的獨(dú)特功能。在DRESIS中繪制了一個(gè)互動(dòng)圖，以描述每種藥物的多種耐藥機(jī)制，這些數(shù)據(jù)按機(jī)制類(lèi)型和疾病類(lèi)別進(jìn)行組織。以“阿霉素”為例，它有六種抗性機(jī)制，在交互圖中用不同的顏色表示。在每種機(jī)制下都顯示了相應(yīng)的抗性疾病，并為相應(yīng)的疾病提供了關(guān)鍵的抗性分子。換言之，每種藥物都提供了耐藥性機(jī)制和耐藥性疾病的全面說(shuō)明，可以在線交互訪問(wèn)。

一種特定疾病的耐藥性藥物全景

       對(duì)于一種特定的疾病，一些藥物的耐藥性一方面由多種機(jī)制共同決定。另一方面，一些分子也可能是多種藥物耐藥性的關(guān)鍵。因此，對(duì)特定疾病的藥物和關(guān)鍵耐藥性分子的全面清單進(jìn)行概述具有廣泛的意義。在這項(xiàng)研究中，收集了每種疾病的耐藥性藥物全景，并在DRESIS中進(jìn)行了系統(tǒng)描述。對(duì)于疾病“癌癥”，使用縱軸上的藥物ID提供了完整的耐藥藥物列表，使用橫軸上的相應(yīng)分子ID顯示了另一個(gè)關(guān)鍵耐藥分子列表。由于癌癥（涉及大量藥物和關(guān)鍵分子，DRESS通過(guò)拖動(dòng)圖中所示交互圖底部和右側(cè)的滑塊，實(shí)現(xiàn)了整個(gè)全景的可視化圖5.5圖中使用不同顏色的圓圈表示了不同類(lèi)型的阻力機(jī)制?？傊?，DRESS在提供全景圖方面是獨(dú)一無(wú)二的，它能夠全面可視化疾病耐藥性發(fā)展過(guò)程中的所有藥物和所有關(guān)鍵分子。這樣的全景圖有助于觀眾快速、全面地了解任何感興趣的疾病的耐藥性。

疾病/組織特異性抗性分子豐度

       經(jīng)常有報(bào)道稱(chēng)，不同分子的疾病/組織特異性豐度可以確定藥物藥代動(dòng)力學(xué)，減輕藥物不良反應(yīng)，并極大地影響藥物療效。由于新發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵耐藥分子中的這種疾病/組織特異性變異有望激發(fā)新的治療策略，因此需要收集這些數(shù)據(jù)以供未來(lái)分析。對(duì)于這些關(guān)鍵抗性蛋白，首先從GEO收集了基于Affymetrix人類(lèi)基因組U133 Plus 2.0陣列的總共5535個(gè)原始表達(dá)數(shù)據(jù)系列記錄，并且還鑒定了每個(gè)系列的相應(yīng)組織和疾病信息。其次，通過(guò)與DRESS中提供的疾病類(lèi)別匹配，共鑒定了516個(gè)系列記錄（涵蓋63個(gè)DRESS疾病類(lèi)別）用于檢索疾病特異性差異表達(dá)。對(duì)于關(guān)鍵抗性非編碼RNA（ncRNA），首先從兩個(gè)現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫(kù)，即TCGA和Genotype Tissue Expression中收集了9421個(gè)腫瘤和8589個(gè)正常樣本的RNA測(cè)序數(shù)據(jù)。其次，使用UCSC Xena項(xiàng)目的統(tǒng)一管道分析這些RNA測(cè)序數(shù)據(jù)，以最大限度地減少不同來(lái)源引起的變異。