腫瘤與生物節(jié)律

   近日，腫瘤研究的老牌期刊Cancer Research發(fā)表了一篇綜述：腫瘤與生物鐘。該文總結(jié)了晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)功能在癌癥的幾個標(biāo)志過程中起到關(guān)鍵作用，包括控制細(xì)胞增殖，細(xì)胞死亡，DNA修復(fù)和代謝變化。

  生物鐘是一種進(jìn)化程度保守的分子計時機(jī)制，也是哺乳動物生理過程的主要調(diào)節(jié)器，調(diào)節(jié)日常關(guān)鍵的生物過程和行為。主時鐘產(chǎn)生并存在于下丘腦視交叉上核，從屬時鐘存在于外周組織（心臟、肝、腎、胰腺、肺、皮膚等），二者時間同步通過神經(jīng)和體液傳輸信號。
  世界衛(wèi)生組織將晝夜節(jié)律判定為可能的致癌物，流行病學(xué)研究表明晝夜節(jié)律中斷（例如，調(diào)整時差，輪班工作，睡眠中斷和夜間暴露于光線）與癌癥風(fēng)險增加相關(guān)，包括前列腺癌，乳腺癌，結(jié)腸癌，肝癌，胰腺癌，卵巢癌和肺癌等。此外，晝夜節(jié)律的缺失與癌癥患者的抗癌治療效果差和早期死亡率高相關(guān)。
  核心時鐘機(jī)制由自動調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)組成，該網(wǎng)絡(luò)由正負(fù)反饋轉(zhuǎn)錄翻譯環(huán)組成。核心時鐘機(jī)制由陽性CLOCK和BMAL1和陰性Cryptochrome（CRY）和Period（PER）調(diào)節(jié)因子組成，這些調(diào)節(jié)劑維持整個生物體的日常節(jié)律性，影響細(xì)胞周期，細(xì)胞凋亡，DNA修復(fù)和代謝調(diào)節(jié)。 CLOCK / BMAL1異二聚體與E-box位點(diǎn)結(jié)合以調(diào)節(jié)核心時鐘基因（CCG）的表達(dá)，包括CRY1，CRY2，PER1，PER2和PER3。 CLOCK / BMAL1還調(diào)節(jié)額外的時鐘控制基因的表達(dá)，例如RORA和Reverb，其反過來通過結(jié)合ROR響應(yīng)元件（RORE）來調(diào)節(jié)BMAL1的表達(dá)。因此，這種由正和負(fù)轉(zhuǎn)錄翻譯反饋環(huán)組成的自動調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)維持每日生物鐘的穩(wěn)態(tài)。
  生物鐘影響著腫瘤發(fā)展及其幾個生物過程，并且控制的過程非常廣泛，包括細(xì)胞周期，細(xì)胞凋亡，代謝調(diào)節(jié)和DNA損傷修復(fù)，這些都是生理穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵過程。通過各種因素破壞晝夜節(jié)律穩(wěn)態(tài)與癌癥發(fā)病率增加相關(guān)，并且是人類癌癥發(fā)展的重要的獨(dú)立危險因素。
  細(xì)胞周期相關(guān)    研究表明，生物鐘組分可以根據(jù)一天中的時間變化誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞周期進(jìn)展，誘導(dǎo)細(xì)胞周期的節(jié)律因子轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后控制。因此，細(xì)胞周期的每個階段都有可能受到生物鐘的影響。例如，在G1期，Rev-erba和RORa / g抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）調(diào)節(jié)因子p21cip1的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展。相反，時鐘控制基因NONO在G1-S轉(zhuǎn)換中以PER依賴性方式調(diào)節(jié)CDK
抑制劑p16ink4a表達(dá)，引起細(xì)胞衰老。此外，PER1和晝夜節(jié)律基因Timeless（TIM）通過與共濟(jì)失調(diào) - 毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變（ATM）和檢查點(diǎn)2（CHK2）的相互作用抑制G1-S轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯。晝夜節(jié)律因素顯著影響G1-S和G2-M轉(zhuǎn)變，但引起不同的的影響，這取決于環(huán)境背景和晝夜節(jié)律的階段。

  調(diào)節(jié)癌細(xì)胞信號傳導(dǎo)    證據(jù)表明，晝夜節(jié)律因素與癌癥中生長因子過程的調(diào)節(jié)有關(guān)。例如，JNK和p38途徑的上游組分表現(xiàn)出高晝夜節(jié)律性，包括以下：ASK2，MKK7，MMK3，MMK6，p38g，p38a和JNK3。還存在交叉關(guān)聯(lián)的證據(jù)，即MKK7介導(dǎo)的JNK活化通過磷酸化增加PER2的半衰期，導(dǎo)致晝夜節(jié)律時間改變。此外，與JNK / p38組分直接相互作用的GADD45家族成員也響應(yīng)生物鐘控制的信號傳導(dǎo)。CRY1體外敲低和PER突變小鼠均顯示GADD45a的晝夜節(jié)律表達(dá)受損，增加細(xì)胞增殖。最后，ERK1 / 2途徑的下游組分ERK2和MKK2也顯示出顯著的晝夜節(jié)律性，暗示多種生長因子信號傳導(dǎo)途徑與生物鐘的連接性?？傊?，通過轉(zhuǎn)錄控制和激酶調(diào)節(jié)平衡晝夜控制細(xì)胞增殖是細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和預(yù)防腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵。
  對細(xì)胞死亡的影響    研究確定了主生物鐘和細(xì)胞凋亡之間的直接關(guān)系。與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)觀察到的結(jié)果類似，晝夜節(jié)律因子可以促進(jìn)或限制細(xì)胞凋亡，這取決于細(xì)胞環(huán)境和時鐘狀態(tài)。關(guān)于促進(jìn)細(xì)胞死亡，CRY1 / 2和PER1分別影響外源性TNFα依賴性途徑和內(nèi)在凋亡途徑。PER2通過激活Myc介導(dǎo)的促凋亡途徑使癌細(xì)胞對輻射敏感誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。我們需要更全面地了解控制晝夜節(jié)律介導(dǎo)的細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)的因素，以及這些過程對腫瘤發(fā)生的影響。
  與DNA損傷修復(fù)    在小鼠模型中，時鐘破壞導(dǎo)致DNA損傷的累積和增加的瘤形成風(fēng)險。重要的是，生物鐘的其他組件（包括PER1，PER2和TIM）在多個DNA損傷修復(fù)過程中起著關(guān)鍵作用。 PER1直接與ATM / CHK2相互作用以響應(yīng)輻射誘導(dǎo)的DSB，PER1過表達(dá)激活Myc介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡以響應(yīng)輻射誘導(dǎo)的DSB，相反，PER2的下調(diào)延遲CHK2激活引起誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡輻射抗性。
正向晝夜節(jié)律成分Bmal1已初步與DNA損傷修復(fù)相關(guān)聯(lián)。 Bmal1敲低消除了輻射誘導(dǎo)的p53激活，從細(xì)胞周期停滯中解脫。此外，Bmal1的體內(nèi)角質(zhì)形成細(xì)胞特異性缺失抑制了UVB誘導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)并增加了小鼠表皮中DNA損傷的積累。相反，DNA修復(fù)因子CCAR2抑制BMAL1和CLOCK表達(dá)并且可以調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，提供DNA損傷修復(fù)和晝夜節(jié)律途徑之間的串?dāng)_的更多證據(jù)。
  與新陳代謝    給小鼠喂食高脂肪飲食，控制喂養(yǎng)時間也能改善代謝疾病。例如，時鐘突變小鼠表現(xiàn)出膽固醇代謝受損和動脈粥樣硬化的促進(jìn)。生物鐘對新陳代謝的影響也會影響脂肪生成，膽汁酸合成，心血管疾病和炎癥。例如，由于核受體控制的膽固醇/膽汁酸和異生素代謝失調(diào)，此外還有與肥胖患者中觀察到的全球肝臟代謝功能障礙途徑類似。最后，最近的一項研究表明，由于BMAL1和PPARg聚集受損，高脂飲食影響了晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄組和代謝組。因此，通過轉(zhuǎn)錄重構(gòu)和翻譯后修飾，生物鐘調(diào)節(jié)代謝并整合營養(yǎng)信號對維持腫瘤發(fā)生至關(guān)重要。
結(jié)論：   
  想要進(jìn)一步探究生物鐘在人類惡性腫瘤中的復(fù)雜作用，要從以下四點(diǎn)進(jìn)行探究：首先，是一種晝夜生活方式改變，其中包括睡眠，身體活動和營養(yǎng)的時間，足以減少晝夜節(jié)律的破壞，以減少癌癥發(fā)病率？其次，組織特異性晝夜節(jié)律基因表達(dá)涉及哪些分子機(jī)制，以及它如何影響腫瘤發(fā)生？第三，由于晝夜節(jié)律基因與高濃度的性激素有關(guān)，因此有必要辨別晝夜節(jié)律基因在激素相關(guān)癌癥中的可能作用，以發(fā)現(xiàn)新的作用機(jī)制。最后，為了建立合理的時間治療策略，確定有效性的基礎(chǔ)和最佳實(shí)施策略將是至關(guān)重要的。未來的研究將有助于豐富我們對晝夜節(jié)律對腫瘤發(fā)生和發(fā)展影響的理解。
  最后小編要說一句，早睡早起身體好，作息規(guī)律很重要。愿大家身體健康。