漫談m6A修飾

欄目：最新研究動(dòng)態(tài) 發(fā)布時(shí)間：2019-10-22
N6-甲基腺苷（M6A）是最常見、最豐富和最保守的內(nèi)部轉(zhuǎn)錄修飾，由m6A甲基轉(zhuǎn)移酶安裝，由脫甲基酶還原，并被m6A結(jié)合蛋白識(shí)別......

N6-甲基腺苷（M6A）是最常見、最豐富和最保守的內(nèi)部轉(zhuǎn)錄修飾，由m6A甲基轉(zhuǎn)移酶（METTL3/14，WTAP，RBM15/15B和KIAA1429，稱為“writers”）安裝，由脫甲基酶（FTO和ALKBH5，稱為“erasers”）還原，并被m6A結(jié)合蛋白（YTHDF1/2/3，IGF2BP1和hnRNPA2B1，稱為“readers”）識(shí)別。
m6A RNA甲基化對(duì)RNA的產(chǎn)生/代謝有很大的影響，參與了包括癌癥在內(nèi)的多種疾病的發(fā)病機(jī)制。接下來，就和小編一起看一看m6A修飾在人類癌癥生物學(xué)功能中的最新進(jìn)展。

一、哺乳動(dòng)物m6A修飾的生物學(xué)功能

說明: 1

1.RNA轉(zhuǎn)錄本中的m6A修飾

METTL3和FTO參與調(diào)控CCAAT-增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(CEBP)家族的轉(zhuǎn)錄。

2.RNA加工中的m6A修飾

m6A修飾促進(jìn)miRNA生物發(fā)生的啟動(dòng)，并調(diào)節(jié)核mRNA加工。

3.RNA剪接中的m6A修飾

與剪接增強(qiáng)子區(qū)域在空間重疊的m6A RNA修飾通過充當(dāng)關(guān)鍵的pre-mRNA剪接調(diào)節(jié)因子來影響可變RNA剪接。m6A甲基轉(zhuǎn)移酶的抑制作用影響基因表達(dá)和選擇性剪接模式。

4.RNA降解中的m6A修飾

m6A是細(xì)胞質(zhì)mRNA穩(wěn)定性的決定因素，降低了mRNA穩(wěn)定性。

5.RNA翻譯中的m6A修飾

m6A修飾發(fā)生在mRNA和非編碼RNA(NcRNAs)中，以調(diào)節(jié)其5‘或3’UTR的基因表達(dá)。

二、代謝性和發(fā)育性疾病中的m6A RNA修飾

 m6A的甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基酶與多種疾病有關(guān)，如肥胖、II型糖尿病(T2 DM)、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、面部畸形等。此外，m6A修飾還會(huì)影響不孕不育癥、發(fā)育停滯、神經(jīng)元紊亂和感染性疾病。
1.代謝性和感染性疾病中的m6A修飾
M6A修飾參與T2 DM和肥胖患者的代謝異常。FTO通過FTO依賴的m6A去甲基化調(diào)節(jié)能量平衡和多巴胺能途徑，影響脂肪生成中的Runx1t1剪接。METTL3/14降低丙型肝炎病毒復(fù)制的豐度，但FTO通過YTHDF蛋白促進(jìn)其產(chǎn)生。M6A在黃病毒科中被鑒定為一個(gè)保守的調(diào)節(jié)符號(hào)。
2.不孕癥中的m6A修飾
脫甲基酶ALKBH5缺乏導(dǎo)致精子發(fā)生和凋亡異常，睪丸生殖力受損，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1(Dnmt1)和泛素樣PHD和RING finger domains 1(Uhrf1)發(fā)生明顯變化。YTHDC1/2決定小鼠生殖系的發(fā)育，YTHDC1對(duì)雄性精原細(xì)胞和雌性卵母細(xì)胞成熟是必不可少的。
3.神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的m6A修飾
M6A修飾調(diào)節(jié)大腦皮層發(fā)育的速度，M6A調(diào)節(jié)的組蛋白修飾通過METTL3/14增強(qiáng)神經(jīng)干細(xì)胞的自我更新。M6A通過兩種不同的途徑對(duì)延緩皮質(zhì)發(fā)生速度起雙重作用：增加細(xì)胞周期長(zhǎng)度和減少mRNA衰減。M6A耗盡減少了與干細(xì)胞維持、神經(jīng)發(fā)生和分化相關(guān)的放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的衰變。
4.炎癥和代謝相關(guān)癌癥中的m6A修飾
METTL3/14和FTO影響丙型肝炎病毒的復(fù)制和產(chǎn)生，而炎癥反應(yīng)的內(nèi)源性介質(zhì)可以促進(jìn)遺傳/表觀遺傳改變。FTO在脂肪生成中影響RUNX1T1剪接，并且RUNX1T1對(duì)于胰腺發(fā)育是必需的。轉(zhuǎn)錄因子Forkhead box protein O1(FOXO1)作為FTO的另一種直接底物，調(diào)節(jié)肝臟的糖異生，促進(jìn)胰腺導(dǎo)管癌的生長(zhǎng)。

三、人類癌癥中的的m6A RNA修飾

新出現(xiàn)的證據(jù)表明，m6A修飾與腫瘤的增殖、分化、發(fā)生、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)，在惡性腫瘤中起癌基因或抑癌基因的作用。

說明: 2

1.急性髓系白血?。ˋML）
了m6A修飾在白血病中起著重要作用，例如METTL3，METTL14，F(xiàn)TO和YTHDF2，它們?yōu)锳ML的發(fā)展和維持以及通過下游MYC和TAL1途徑的白血病干細(xì)胞/起始細(xì)胞的自我更新提供了深刻的見解。
2.惡性膠質(zhì)瘤 / 成膠質(zhì)細(xì)胞瘤（GBM）
METTL3/14抑制GSC生長(zhǎng)、自我更新和腫瘤發(fā)生，但FTO和ALKBH5通過調(diào)節(jié)ADAM19和轉(zhuǎn)錄因子FOXM1在GBM中顯示較差的存活率。FOXM1反義的lncRNA(FOXM1-AS)促進(jìn)ALKBH5與FOXM1新生轉(zhuǎn)錄本在GSCs的腫瘤發(fā)生中的相互作用。
3.肺癌
M6A脫甲基酶FTO被鑒定為肺鱗狀細(xì)胞癌(LUSC)的預(yù)后因子，促進(jìn)細(xì)胞增殖和侵襲，但通過調(diào)節(jié)MZF1表達(dá)抑制細(xì)胞凋亡。METTL3的SUMO化對(duì)于促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中賴氨酸殘基K177，K211，K212和K215的生長(zhǎng)具有重要意義。
4.肝細(xì)胞癌（HCC）
METTL3上調(diào)或METTL14下調(diào)可預(yù)測(cè)HCC患者的預(yù)后較差，并有助于HCC的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。METTL3通過miR-145/m6A/YTHDF2依賴軸抑制肝癌中SOCS2的表達(dá)。
5.乳腺癌和結(jié)直腸癌（CRC）
METTL3與哺乳動(dòng)物乙型肝炎X相互作用蛋白(HBXIP)的表達(dá)有關(guān)，在乳腺癌中表現(xiàn)出侵襲性。ALKBH5降低NANOG mRNA中m6A的水平，增強(qiáng)其穩(wěn)定性，導(dǎo)致乳腺癌干細(xì)胞(BCSC)中NANOG mRNA和蛋白水平的增加。m6A“writer”WTAP與CA4有關(guān)，CA4通過靶向WTAP-WT1-TBL1軸抑制Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡和周期阻滯。

四、前景展望
m6A RNA修飾通過調(diào)節(jié)RNA轉(zhuǎn)錄、剪接、加工、翻譯和衰變，參與多種惡性腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移，但癌癥中m6A修飾的潛在機(jī)制仍然需要進(jìn)一步研究。除FMR1和LRPPRC外，ALKBH家族在m6A RNA甲基化中的作用尚未確定。METTL14在不同的腫瘤組織中有不同的表達(dá)水平。鑒于METTL14在癌癥中具有腫瘤抑制因子或原癌基因的雙重作用，其在其他癌癥中的作用需要進(jìn)一步闡明。雖然一些m6A甲基化抑制劑對(duì)腫瘤的發(fā)展有很好的效果，但m6A RNA甲基化的新治療策略應(yīng)該在癌癥的治療中得到進(jìn)一步的探索。


參考文獻(xiàn)：
Xiao-Yu C, Zhang J, Zhu J S. The role of m6A RNA methylation in human cancer[J]. Molecular Cancer, 2019, 1