癌癥中的代謝和表觀(guān)遺傳學(xué)之間的聯(lián)系

   在過(guò)去十年中，在癌細(xì)胞代謝領(lǐng)域進(jìn)行的研究揭示了代謝改變和癌癥進(jìn)展之間的新聯(lián)系。眾所周知，癌細(xì)胞在腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的過(guò)程中會(huì)改變其代謝結(jié)構(gòu)，從而表現(xiàn)出嚴(yán)格調(diào)控的代謝可塑性程序。值得注意的是，某些代謝改變發(fā)生在表觀(guān)遺傳水平，從而使表觀(guān)遺傳學(xué)和代謝高度交織在一起。
   在這里，我們討論了癌癥細(xì)胞代謝的最新發(fā)現(xiàn)，闡明了維持癌癥生長(zhǎng)所需的主要合成代謝、分解代謝和能量需求，以及代謝改變對(duì)表觀(guān)遺傳學(xué)的影響。

1. 癌癥代謝
1.1有氧糖酵解
糖酵解是將葡萄糖轉(zhuǎn)化為PEP的代謝途徑。1920年，Otto Heinrich Warburg觀(guān)察到，即使在富含氧氣的情況下，癌細(xì)胞的糖酵解也會(huì)增強(qiáng)。眾所周知，糖酵解在厭氧條件下通常會(huì)增加，糖酵解在癌細(xì)胞中的增加是一個(gè)相當(dāng)新的現(xiàn)象，被稱(chēng)為有氧糖酵解或瓦氏效應(yīng)。因此，葡萄糖分解代謝為乳酸的高速率代表了在癌細(xì)胞中觀(guān)察到的最普遍的代謝表型，同時(shí)導(dǎo)致乳酸副產(chǎn)品在腫瘤微環(huán)境中積累。在癌細(xì)胞中，瓦氏效應(yīng)并不是一個(gè)產(chǎn)生能量的途徑，而是一種產(chǎn)生糖酵解和生物合成中間體的模式，并作為許多其他合成代謝過(guò)程的前體，重新合成碳水化合物、核酸、蛋白質(zhì)和脂肪，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的生存和生長(zhǎng)。
1.2戊糖磷酸途徑
與糖酵解平行的代謝途徑是戊糖磷酸途徑。它是一種合成代謝途徑，產(chǎn)生NADPH，5-碳糖，即戊糖和核糖5-磷酸。這一途徑對(duì)于幫助癌細(xì)胞滿(mǎn)足其合成代謝的需求，并在氧化和營(yíng)養(yǎng)脅迫下存活是至關(guān)重要的。
1.3 PI3K通路
PI3K通路的激活在腫瘤細(xì)胞中經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)。PI3K的激活進(jìn)一步導(dǎo)致AKT的激活，AKT是一種促生存激酶。AKT被認(rèn)為是葡萄糖攝取的主要調(diào)控因子，通過(guò)糖酵解和PPP促進(jìn)葡萄糖代謝。此外，它在癌細(xì)胞中驅(qū)動(dòng)Warburg效應(yīng)，從而使葡萄糖進(jìn)入糖酵解途徑。
1.4 氧化還原平衡
細(xì)胞代謝也產(chǎn)生一些有毒的副產(chǎn)品。其中ROS增加時(shí)對(duì)蛋白質(zhì)、脂類(lèi)和核苷酸具有明顯的損傷作用。癌細(xì)胞采用了一種獨(dú)特的機(jī)制來(lái)解毒ROS，即谷胱甘肽氧化還原作用與NADPH還原氧化作用。值得注意的是，NADPH水平升高是癌細(xì)胞的一個(gè)共同特征，這有助于它們對(duì)抗過(guò)多的ROS，并通過(guò)支持合成代謝途徑幫助它們存活。
1.5 谷氨酰胺
谷氨酰胺是癌細(xì)胞中利用最迅速的氨基酸。體外實(shí)驗(yàn)表明，在培養(yǎng)基中，癌細(xì)胞的存活需要較高水平的谷氨酰胺。谷氨酰胺能夠提供乙酰輔酶a作為支持腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的大分子生物合成的前體。研究發(fā)現(xiàn)，含有激活RAS基因突變的細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺的吸收增加導(dǎo)致產(chǎn)生谷胱甘肽，以應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激。圖1總結(jié)了調(diào)控癌癥代謝的信號(hào)級(jí)聯(lián)。

2. 癌癥中代謝和表觀(guān)遺傳學(xué)的相互作用
2.1表觀(guān)遺傳學(xué)和癌癥代謝
已知癌癥代謝至少通過(guò)三種不同的細(xì)胞機(jī)制影響細(xì)胞的表觀(guān)遺傳結(jié)構(gòu)。首先是代謝途徑的重新編程。這種重新編程導(dǎo)致代謝產(chǎn)物水平的改變。某些代謝物是表觀(guān)遺傳修飾關(guān)鍵酶的重要輔助因子或底物。第二種機(jī)制與代謝酶轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核產(chǎn)生代謝物有關(guān)。最后，是調(diào)節(jié)幾種強(qiáng)效表觀(guān)遺傳酶活性的代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生。
眾所周知，基因表達(dá)的表觀(guān)遺傳調(diào)控發(fā)生在DNA、組蛋白和RNA水平。在此背景下，DNA甲基化、組蛋白甲基化、乙酰化、泛素化、磷酸化和基因沉默已被很好地表征。異常的DNA甲基化與多種人類(lèi)癌癥的病理基因表達(dá)有關(guān)。全局DNA低甲基化和位點(diǎn)特異性CpG啟動(dòng)子高甲基化是癌癥中最常見(jiàn)的表觀(guān)遺傳學(xué)改變。
2.2 DNA/組蛋白甲基化的代謝控制
由蛋氨酸和ATP合成的s -腺苷蛋氨酸（SAM）是哺乳動(dòng)物中普遍存在的甲基供體。DNA的甲基化是由使用SAM作為甲基供體的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）介導(dǎo)的。組蛋白的甲基化也需要SAM，當(dāng)甲基化發(fā)生在賴(lài)氨酸或精氨酸殘基時(shí)，反應(yīng)由組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（HMT）催化。因此，SAM的豐度或有效性直接影響DNA和組蛋白的甲基化狀態(tài)。
相反，DNA和組蛋白去甲基化酶的去甲基化活性會(huì)引起DNA和組蛋白甲基化事件的逆轉(zhuǎn)。組蛋白去甲基酶分為兩組：賴(lài)氨酸特異性去甲基酶家族和含有Jmjc的家族蛋白，均為黃素腺嘌呤二核苷酸依賴(lài)的氧化酶。JmjC家族去甲基酶是一種亞鐵離子依賴(lài)的氧合酶，使用a-酮戊二酸酯（aKG）作為酶激活的輔助因子。值得注意的是，催化輔助因子FAD和αKG由TCA代謝途徑生成。同樣，DNA 去甲基化酶TET家族蛋白的激活也需要FAD和aKG。相比之下，其他TCA循環(huán)代謝物，包括琥珀酸和富馬酸，則作為JmjC家族去甲基酶的拮抗劑。因此線(xiàn)粒體中的TCA代謝途徑可以直接參與基因組的表觀(guān)遺傳調(diào)控。
組蛋白乙酰化是另一種重要的表觀(guān)遺傳機(jī)制，它參與了DNA復(fù)制、損傷等染色質(zhì)依賴(lài)過(guò)程修復(fù)，轉(zhuǎn)錄激活，細(xì)胞周期和基因調(diào)控。兩類(lèi)酶參與組蛋白乙酰化的動(dòng)態(tài)調(diào)控，分別是組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）和組蛋白去乙酰化酶（HDAC）。乙酰輔酶a是通過(guò)氧化磷酸化和輔助合成代謝過(guò)程產(chǎn)生能量的關(guān)鍵代謝產(chǎn)物之一。有趣的是，乙酰輔酶a作為HATs的底物，HATs將乙酰輔酶a的乙?；D(zhuǎn)移到組蛋白的賴(lài)氨酸殘基上。這種反應(yīng)主要與轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)，對(duì)癌細(xì)胞等快速增殖細(xì)胞至關(guān)重要。因此，細(xì)胞乙酰輔酶a水平的變化密切影響HAT介導(dǎo)的組蛋白乙?；?。
同樣地，組蛋白乙?；哪孓D(zhuǎn)是由一組稱(chēng)為HDACs的酶進(jìn)行的。他們從組蛋白賴(lài)氨酸殘基上除去乙?；＿@導(dǎo)致組蛋白緊密包裹DNA，因此功能與帽子相反。細(xì)胞內(nèi)乙?；綒w因于HAT和HDAC活性之間的精細(xì)平衡。不同的細(xì)胞代謝物拮抗HDACs的活性。其中butyrate是一種強(qiáng)效拮抗劑，可抑制HDACs I、II和IV的活性。butyrate是由菌落細(xì)菌產(chǎn)生的，菌落細(xì)菌主要發(fā)酵膳食纖維。腫瘤的代謝，如糖酵解增加乳酸的產(chǎn)生，有助于腫瘤微環(huán)境中局部酸性pH值的生成。已知這種情況可促進(jìn)組蛋白去乙?；?。有趣的是，這種情況有利于癌細(xì)胞的侵襲性、前轉(zhuǎn)移表型。此外，低組蛋白乙?；脚c癌癥患者較差的預(yù)后相關(guān)。另一種代謝物NAD+作為HDAC III介導(dǎo)的組蛋白去乙?；磻?yīng)的催化輔因子?？偨Y(jié)的概念如圖2所示。

2.3癌癥代謝酶的遺傳和表觀(guān)遺傳改變

幾項(xiàng)研究表明，代謝酶的突變使細(xì)胞發(fā)生腫瘤。這些突變促進(jìn)了癌代謝物的產(chǎn)生，最終影響DNA和組蛋白的表觀(guān)遺傳學(xué)調(diào)控。NADP+依賴(lài)的異檸檬酸脫氫酶（IDH1和IDH2）、琥珀酸脫氫酶（SDH）和延胡索酸水合酶（FH）突變頻繁。這些代謝酶的失活突變導(dǎo)致2-羥基戊二酸鹽、琥珀酸鹽和富馬酸鹽分別堆積。這些突變具有致癌性質(zhì)，琥珀酸和富馬酸都抑制TET和Jmj-C家族蛋白的酶活性。攜帶IDH1/IDH2突變的癌細(xì)胞表現(xiàn)出DNA和組蛋白的高甲基化。膠質(zhì)瘤和血癌經(jīng)常在IDH1和IDH2中表現(xiàn)出致癌突變。煙酰胺n -甲基轉(zhuǎn)移酶（NNMT）是另一種代謝酶，催化甲基部分從SAM轉(zhuǎn)移到煙酰胺，從而將SAM分解代謝為1-甲基煙酰胺（1MNA），在多種癌癥中異常表達(dá)，與增強(qiáng)遷移和侵襲行為有關(guān)。過(guò)度表達(dá)NNMT的癌細(xì)胞表現(xiàn)出SAM和組蛋白甲基化水平的改變，同時(shí)獲得了更具侵略性的表型。NNMT催化的反應(yīng)阻礙了SAM介導(dǎo)的DNA和組蛋白甲基化過(guò)程。整個(gè)過(guò)程如圖3所示。
除了基因突變外，表觀(guān)遺傳事件也有助于癌癥代謝酶的改變。這種代謝酶的例子包括己糖激酶亞型2 （HK2）和果糖-1,6-雙磷酸酶（FBP1）。啟動(dòng)子低甲基化等表觀(guān)遺傳事件是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和肝癌中HK2上調(diào)的原因。啟動(dòng)子甲基化導(dǎo)致胃癌、肝癌和結(jié)腸癌組織中FBP1的沉默。雖然增加HK2水平有助于增強(qiáng)糖酵解通量，但在癌細(xì)胞中糖異生受FBP1調(diào)控。

3. 靶向代謝治療癌癥
近年來(lái)，癌癥藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的進(jìn)展集中在癌細(xì)胞利用的幾種有效代謝途徑的抑制劑上。抑制某些關(guān)鍵代謝酶的活性具有很大的潛力。以糖酵解、線(xiàn)粒體代謝、谷氨酸代謝和自噬等與癌細(xì)胞存活和進(jìn)展有關(guān)的代謝途徑為靶點(diǎn)，為新藥物發(fā)現(xiàn)提供了有效的策略。