tRNA與癌癥的“恩怨糾葛”

   關(guān)于tRNA在各種疾病中的機(jī)制機(jī)理，一直是近年來的一個研究熱點。今天，我們在這里粗略的將tRNA與癌癥的那些事梳理一下，希望可以對大家關(guān)于tRNA的研究有所幫助。
首先，什么是tRF和tiRNA?
   tRNA衍生片段（tRF）和tRNA半片段（tiRNAs）是源自前體tRNA或成熟tRNA的小的非編碼RNA。根據(jù)來源不同，TRF可分為TRF-1、TRF-2、TRF-3、TRF-5和I-TRF；tiRNA則可分為5‘tiRNA和3’tiRNA。

tRF-1由前體tRNA產(chǎn)生，并在3‘末端被RNase Z或ELAC2切割。tRF-2是一種含有通過未知切割方法產(chǎn)生的反密碼子環(huán)的t RNA片段。tRF-3和tRF-5分別由成熟tRNA的3‘和5’末端產(chǎn)生。i-tRF主要來自成熟tRNA的內(nèi)部區(qū)域。tiRNAs是由成熟tRNA的An-ticodon環(huán)中的血管生成素特異性地切割產(chǎn)生的。

那么tRFs和tiRNAs在腫瘤中的生物學(xué)作用和機(jī)制又是什么？1.某些TRFs和tiRNAs可以通過調(diào)節(jié)癌基因的表達(dá)來促進(jìn)細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期進(jìn)程。2.tRFs和tiRNAs可以與RNA結(jié)合蛋白以抑制癌癥進(jìn)展。

（A）tRFs的功能與miRNAs類似，可抑制癌癥相關(guān)基因的表達(dá)。Argonaute（Ago）蛋白與靶mRNA的3‘非翻譯區(qū)（3’UTR）結(jié)合形成RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體(RISC)。然后，mRNA表達(dá)被抑制。ORF，開放閱讀框架。（B）tRFs或tiRNAs與內(nèi)源性癌基因轉(zhuǎn)錄本競爭YBX1的結(jié)合，導(dǎo)致癌基因轉(zhuǎn)錄物降解或失活eIF4G/A，從而在轉(zhuǎn)錄后或翻譯水平上抑制癌基因表達(dá)。（C）tRFs調(diào)節(jié)極光激酶A（aurora kinase A，AURKA）的活性，然后促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程和細(xì)胞生長。
tRFs和tiRNAs在癌癥中失調(diào)的原因
1.癌癥中前體tRNA的失調(diào)：腫瘤中tRNAs的異常調(diào)控可能導(dǎo)致腫瘤中tRNAs和tiRNAs的異常調(diào)控。
2.性激素敏感性和激素受體表達(dá)可能是激素依賴性癌癥中tRFs和tiRNAs紊亂的主要原因。
3.原癌基因AURKA和tRF^Leu-cagin癌細(xì)胞相互促進(jìn)表達(dá)。當(dāng)癌基因激活或抑癌基因失活時，tsRNAs的表達(dá)也可能失調(diào)。
4.癌癥中ANG的激活也促進(jìn)tiRNAs的產(chǎn)生。
常見癌癥中的tRF和tiRNAs
   TRFs和tiRNAs調(diào)控多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，包括肺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、B細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病等。

關(guān)于 tRFs和tiRNAs在體液中的應(yīng)用
   已有研究證明，tRFs和tiRNAs在體液中高度富集，有時甚至高miRNA，因此可以用微創(chuàng)方法對癌癥患者體液中外泌體tRFs和tiRNAs進(jìn)行檢測，并將tRFs和tiRNAs作為非侵入性生物標(biāo)志物在腫瘤診斷中廣泛應(yīng)用。
tRFs和tiRNAs的檢測方法
   隨著RNA高通量測序技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展，越來越多的tiRNA和tRFs被發(fā)現(xiàn)。高通量測序方法能夠檢測更多類型的RNA，例如tRNA、rRNA、snoRNA和ScaRNA。由于TRFs和tiRNAs很小（14-50nt），如何區(qū)分真正的tRFs和隨機(jī)降解片段是首先需要認(rèn)真考慮的問題。通過設(shè)計特異性擴(kuò)增引物，可以利用定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（qRT-PCR）特異性地檢測TRFs和tiRNAs。Northern blot也可以檢測到TRFs和tiRNAs的表達(dá)。最近亦有一種用于在短RNA-seq數(shù)據(jù)集中快速、確定和詳盡地識別TRF的方法和軟件包，線粒體和核TRF作圖（MINTmap），被開發(fā)出來。除了識別TRF之外，MINTmap還能夠明確地計算和報告所發(fā)現(xiàn)的TRF的原始豐度和標(biāo)準(zhǔn)化豐度。
參考文獻(xiàn)：
   Zhu L, Ge J, Li T, et al. tRNA-derived fragments and tRNA halves: The new players in cancers[J]. Cancer letters, 2019.