環(huán)狀RNA調(diào)控腫瘤免疫逃避
CircRNA是內(nèi)源性非編碼RNA，對核酸外切降解具有很強的抵抗力，保持較高的細胞穩(wěn)定性，與許多生理和病理過程相關(guān)，包括腫瘤發(fā)生，腫瘤的發(fā)展和免疫逃逸等。腫瘤免疫逃逸是腫瘤研究領(lǐng)域的重難點，circRNA能否參與調(diào)控腫瘤免疫逃逸這一過程，一起來看這篇文獻報道吧。
思維路線:
結(jié) 果:
1. 黑色素瘤中CD151衍生的circRNA分析
研究表明CD151在多種腫瘤中過表達并參與腫瘤進展，檢測四對人類黑素瘤樣品CD151衍生的circRNA，發(fā)現(xiàn)circ_0020710表達顯著上調(diào)。circ_0020710是由CD151基因第1-9個外顯子組成長度為1545 bp的環(huán)狀RNA。黑色素瘤樣品組織中circ_0020710表達上調(diào)，與臨床特征密切相關(guān)。
2. circ_0020710促進黑色素瘤細胞增殖、遷移和侵襲
探索circ_0020710的生物學(xué)功能，黑色素瘤細胞中敲低circRNA活力被抑制，過表達可增強細胞活力，增加細胞遷移和侵襲。這些表明circ_0020710水平升高可促進黑色素瘤進展。
3. 黑色素瘤中circ_0020710充當(dāng)miR-370-3p海綿
circ_0020710可識別某些miRNA在黑色素瘤發(fā)展中發(fā)揮作用。四個數(shù)據(jù)庫（包括miRanda，circBank，TargetScan和RNAhybrid）用于預(yù)測circ_0020710的潛在miRNA，設(shè)計了ircRNA特異性探針在細胞中進行circRIP分析，發(fā)現(xiàn)circ_0020710和miR-370-3p明顯富集，表明miR-370-3p是黑色素瘤細胞中與circ_0020710相關(guān)的關(guān)鍵miRNA之一。RIP分析表明circ_0020710可充當(dāng)miR370-3p的海綿，F(xiàn)ISH共定位、熒光素酶報告基因?qū)嶒炦M一步驗證miR-370-3p和circ_0020710之間的相互作用。
4. circ_0020710通過海綿miR-370-3p上調(diào)CXCL12表達
黑色素瘤細胞轉(zhuǎn)錄組分析127個上調(diào)差異表達基因（DEG）和45個下調(diào)的DEG，篩選出miR-370-3p靶向并上調(diào)的mRNA，包括CXCL12，KAT6A，C18orf25。熒光素酶報告基因及miR-370-3p過表達驗證MiR-370-3p靶向調(diào)控CXCL12表達，上調(diào)circ_0020710細胞中CXCL12的表達增加，敲低circRNA后則表達減少。表明circ_0020710通過海綿miR-370-3p上調(diào)CXCL12表達。
5. 升高CXCL12促進黑素瘤細胞增殖、遷移和侵襲
黑色素瘤中CXCL12水平顯著上調(diào)，miR-370-3p High組的CXCL12水平較低。細胞敲低CXCL12后，存活率抑制，遷移侵襲減少，CXCL12過表達促進細胞增殖、遷移、侵襲。CXCL12過表達上調(diào)p-ERK，p-AKT和β-catenin水平，表明上調(diào)CXLC12激活多種途徑促進腫瘤進展。
6. 下調(diào)CXCL12逆轉(zhuǎn)circ_0020710誘導(dǎo)惡性表型
通過基因或藥理抑制circ_0020710過表達細胞中CXCL12，阻止circRNA過表達誘導(dǎo)的增殖、遷移和侵襲。降低circ_0020710過表達誘導(dǎo)的高p-ERK，p-AKT和β-catenin水平。這些結(jié)果表明CXCL12下調(diào)逆轉(zhuǎn)circ_0020710誘導(dǎo)的細胞惡性表型。
7. circ_0020710與細胞毒性淋巴細胞耗竭和抗PD-1治療耐藥性相關(guān)
CXCL12可募集抑制性免疫細胞，并最終導(dǎo)致細胞毒性淋巴細胞（CTL）耗盡。CXCL12和circ_0020710高表達樣本中CTL數(shù)量少。皮下異種移植腫瘤模型中circ_0020710高表達腫瘤鼠僅少量的CTL浸潤。circ_0020710 / miR-370-3p / CXCL12軸誘導(dǎo)了免疫抑制微環(huán)境。皮下異種移植腫瘤小鼠進行抗PD-1、CXCL12/CXCR4抑制劑AMD3100治療，抗PD-1和AMD3100組合明顯抑制腫瘤生長，預(yù)后最好。以上表明circ_0020710 / CXCL12軸促進抗PD-1治療療效。
