上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是一個(gè)與轉(zhuǎn)移和耐藥性相關(guān)的過(guò)程,非編碼RNA(ncRNAs)起著關(guān)鍵作用。我們之前的研究表明,嵌入ncRNA宿主基因MIR100HG第三內(nèi)含子的miR-100和miR-125b在結(jié)直腸癌(CRC)中對(duì)西妥昔單抗產(chǎn)生耐藥性。然而,MIR100HG轉(zhuǎn)錄本本身是否在西妥昔單抗耐藥性或EMT中起作用尚不清楚。MIR100HG的表達(dá)與EMT標(biāo)記物密切相關(guān),并作為EMT的陽(yáng)性調(diào)節(jié)因子。MIR100HG在體外和體內(nèi)均能維持西妥昔單抗耐藥性,促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。hnRNPA2B1被鑒定為MIR100HG的結(jié)合蛋白。在機(jī)制上,MIR100HG通過(guò)與hnRNPA2B1相互作用,維持了TCF7L2的mRNA穩(wěn)定性,TCF7L2是Wnt/β-catenin的主要轉(zhuǎn)錄輔激活因子。hnRNPA2B1在MIR100HG存在下識(shí)別TCF7L2 mRNA的m6A位點(diǎn)。TCF7L2反過(guò)來(lái)激活MIR100HG轉(zhuǎn)錄,形成前饋調(diào)節(jié)回路。MIR100HG/hnRNPA2B1/TCF7L2軸在出現(xiàn)局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或與西妥昔單抗耐藥相關(guān)的疾病進(jìn)展的CRC患者中得到增強(qiáng)。我們的研究發(fā)現(xiàn),MIR100HG是結(jié)腸癌中一種有效的EMT誘導(dǎo)劑,通過(guò)激活MIR100HG/hnRNPA2B1/TCF7L2反饋回路,可能有助于西妥昔單抗耐藥性和轉(zhuǎn)移。本文于2021年3月發(fā)表于Molecular Cancer(IF=27.401)上。
技術(shù)路線
結(jié)果
1)MIR100HG與結(jié)腸癌EMT密切相關(guān),并參與其調(diào)節(jié)
我們之前描述了從人類HCA-7細(xì)胞中產(chǎn)生西妥昔單抗敏感CC細(xì)胞和西妥昔單抗耐藥CC-CR細(xì)胞。使用1型膠原在3D培養(yǎng)中培養(yǎng)的CC細(xì)胞產(chǎn)生中空的全極化結(jié)構(gòu)。相比之下,大多數(shù)CC-CR細(xì)胞表現(xiàn)出堅(jiān)實(shí)、無(wú)組織的結(jié)構(gòu),失去了頂-基底極性(圖1a)。細(xì)胞極性的喪失被認(rèn)為是癌癥進(jìn)展的標(biāo)志,上皮細(xì)胞經(jīng)歷間質(zhì)轉(zhuǎn)化是一個(gè)重要步驟。與CC細(xì)胞相比,CC-CR細(xì)胞顯示E-鈣粘蛋白介導(dǎo)的粘附連接缺失,緊密連接蛋白ZO-1減少,間充質(zhì)標(biāo)記物N-鈣粘蛋白和波形蛋白表達(dá)增加(圖1b、c)。包括Snail、Twist和ZEB家族成員在內(nèi)的EMT誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子(EMT-TFs)在CC-CR細(xì)胞中的表達(dá)也升高(圖1c)。這些特征表明EMT發(fā)生在3D培養(yǎng)的CC-CR細(xì)胞中。
由于與CC相比,MIR100HG是CC-CR中過(guò)表達(dá)最多的轉(zhuǎn)錄本,因此我們研究了MIR100HG是否參與了EMT。我們首先在一個(gè)大的人類CRC數(shù)據(jù)集中分析了MIR100HG和EMT基因表達(dá)特征列表之間的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)MIR100HG和EMT高度相關(guān)(圖1d)。通過(guò)使用分子特征數(shù)據(jù)庫(kù)中的EMT-hallmark基因集,我們通過(guò)GSEA證明EMT基因表達(dá)模式在高水平MIR100HG的結(jié)腸癌樣本中顯著富集(圖1e)。此外,對(duì)TCGA CRC數(shù)據(jù)庫(kù)的分析顯示,MIR100HG與間充質(zhì)基因或EMT-TF的表達(dá)之間存在很強(qiáng)的正相關(guān)(圖1f)。此外,MIR100HG過(guò)表達(dá)的CC細(xì)胞顯示E-鈣粘蛋白表達(dá)減少,間充質(zhì)基因和EMT-TFs表達(dá)增加;相比之下,在MIR100HGKOE4細(xì)胞中觀察到這些基因的表達(dá)增加(圖1g和h)。在通過(guò)反義寡核苷酸(ASOs)轉(zhuǎn)染MIR100HG過(guò)表達(dá)或敲除后,SW480(低內(nèi)源性MIR100HG表達(dá))和SW620(中度內(nèi)源性MIR100HG表達(dá))細(xì)胞中觀察到類似的結(jié)果(圖1i、j)。總之,這些結(jié)果表明MIR100HG在結(jié)腸癌中誘導(dǎo)EMT。
2)MIR100HG對(duì)維持西妥昔單抗耐藥性和促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移很重要
我們研究了MIR100HG是否參與了結(jié)腸癌的耐藥性和轉(zhuǎn)移,以及與EMT密切相關(guān)的表型。我們首先分析了29個(gè)結(jié)直腸癌細(xì)胞系中西妥昔單抗的反應(yīng)性,這些細(xì)胞系由基于基因表達(dá)的共識(shí)分子分型(CMS)分層。我們發(fā)現(xiàn)CMS2和CMS3分類中的細(xì)胞對(duì)西妥昔單抗治療有反應(yīng),而CMS4間充質(zhì)組中的細(xì)胞表現(xiàn)出西妥昔單抗耐藥性(圖2a),支持EMT在結(jié)腸癌中賦予西妥昔單抗耐藥性。在3D培養(yǎng)中,MIR100HGKOE4 CC-CR細(xì)胞的菌落數(shù)與WT細(xì)胞相當(dāng);然而,在西妥昔單抗存在的情況下,與WT相比,MIR100HGKOE4細(xì)胞的菌落數(shù)量顯著減少(圖2b)。西妥昔單抗治療后,在MIR100HGKOE4 CC-CR細(xì)胞中觀察到Ki-67減少和cleaved caspase-3染色增加(圖2c)。恢復(fù)全長(zhǎng)MIR100HG轉(zhuǎn)錄本(MIR100HG-FL)在很大程度上消除了MIR100HGKOE4 CC-CR細(xì)胞對(duì)西妥昔單抗的反應(yīng)性(圖2d)。為了確定這些發(fā)現(xiàn)是否可以在體內(nèi)重現(xiàn),我們用表達(dá)熒光素酶的慢病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)的MIR100HGKOE4 CC-CR細(xì)胞在裸鼠皮下建立異種移植物,然后用西妥昔單抗治療小鼠(圖2e)。與對(duì)照組相比,西妥昔單抗治療后MIR100HGKOE4組的體內(nèi)生物發(fā)光以及腫瘤體積和重量顯著降低(圖2f和g)。這些結(jié)果表明,MIR100HG對(duì)維持結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)西妥昔單抗的耐藥性很重要,降低MIR100HG水平可以恢復(fù)藥物敏感性。
接下來(lái)我們確定MIR100HG是否與結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移有關(guān)。對(duì)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)的分析顯示,有轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者的MIR100HG表達(dá)顯著高于無(wú)轉(zhuǎn)移的患者(圖2h)。MIR100HG在SW480細(xì)胞和DIF細(xì)胞中的上調(diào)顯著增加遷移和侵襲(圖2i)。相比之下,SW620細(xì)胞和HCT116細(xì)胞中MIR100HG的敲除阻礙了它們的遷移和侵襲能力(圖2j)。此外,我們通過(guò)將MIR100HG沉默的SW620或LoVo細(xì)胞注射到裸鼠的尾靜脈中來(lái)進(jìn)行體內(nèi)轉(zhuǎn)移試驗(yàn)。與對(duì)照組相比,注射MIR100HG沉默細(xì)胞的小鼠表現(xiàn)出轉(zhuǎn)移減少,整體生物發(fā)光信號(hào)和肺轉(zhuǎn)移的數(shù)量表明了這一點(diǎn),并提高了存活率(圖2k-n)。這些結(jié)果表明MIR100HG促進(jìn)了腫瘤的侵襲,增強(qiáng)了結(jié)直腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。
3)hnRNPA2B1是MIR100HG的直接功能性結(jié)合伙伴
lncRNAs發(fā)揮作用的方式之一是直接與RNA結(jié)合蛋白相互作用。由于MIR100HG主要位于細(xì)胞核內(nèi),我們通過(guò)ChIRP結(jié)合質(zhì)譜分析,以確定CRC細(xì)胞中MIR100HG的核定位相互作用伙伴。我們從CC-CR和HCT116細(xì)胞中分別分離出173和76個(gè)純化蛋白(圖3a)。其中,五個(gè)候選基因hnRNPA2B1、SUPT16H、SNRNP70、DKC1和PES1在所有組中均富集(圖3a)。hnRNPA2B1被選為進(jìn)一步研究的對(duì)象,因?yàn)閾?jù)報(bào)道它是各種癌癥類型中的EMT調(diào)節(jié)因子。在CC-CR和HCT116細(xì)胞中證實(shí)了MIR100HG探針富集hnRNPA2B1(圖3a),并通過(guò)RIP分析進(jìn)一步驗(yàn)證,與對(duì)照IgG相比,使用抗hnRNPA2B1的抗體,MIR100HG在下拉中顯著富集(圖3b)。為了確定與hnRNPA2B1結(jié)合的MIR100HG的特定區(qū)域,根據(jù)RNA fold web服務(wù)器(圖3c)預(yù)測(cè)的MIR100HG二級(jí)結(jié)構(gòu)生成了一系列MIR100HG片段,然后將這些構(gòu)建體用于生物素標(biāo)記的RNA下拉分析。結(jié)果表明,hnRNPA2B1主要與從核苷酸2170到3100轉(zhuǎn)錄的MIR100HG片段結(jié)合(圖3d)。此外,使用帶有Flag標(biāo)簽的全長(zhǎng)或截短hnRNPA2B1抗體進(jìn)行RIP分析,以闡明hnRNPA2B1介導(dǎo)與MIR100HG相互作用的特定結(jié)構(gòu)域(圖3e)。結(jié)果顯示hnRNPA2B1的RNA識(shí)別基序2(RRM2)結(jié)構(gòu)域主要負(fù)責(zé)與MIR100HG的相互作用(圖3f)。然后我們研究了hnRNPA2B1在結(jié)腸癌進(jìn)展中的作用。hnRNPA2B1的沉默增加了CC-CR和LoVo細(xì)胞中E-鈣粘蛋白的表達(dá),降低了波形蛋白的表達(dá),這與MIR100HG對(duì)EMT的影響一致(圖3g)。在3D培養(yǎng)中,敲除CC-CR細(xì)胞中的hnRNPA2B1可減少總菌落數(shù),而西妥昔單抗治療的減少更為明顯,這表明hnRNPA2B1可促進(jìn)西妥昔單抗耐藥性(圖3h)。同時(shí),hnRNPA2B1的敲除顯著阻礙了細(xì)胞遷移和侵襲(圖3i)。接下來(lái),我們?cè)噲D闡明hnRNPA2B1在MIR100HG介導(dǎo)的西妥昔單抗耐藥性和轉(zhuǎn)移中的作用。沉默hnRNPA2B1可逆轉(zhuǎn)CC和SW480細(xì)胞中MIR100HG過(guò)表達(dá)介導(dǎo)的E-cadherin減少(圖3j)。在西妥昔單抗存在的情況下,MIR100HGKOE4 CC-CR細(xì)胞的集落數(shù)減少,這部分被hnRNPA2B1過(guò)表達(dá)所抵消(圖3k)。敲除hnRNPA2B1也消除了MIR100HG過(guò)表達(dá)細(xì)胞的遷移和侵襲能力增強(qiáng)(圖3l)??偟膩?lái)說(shuō),這些結(jié)果表明MIR100HG通過(guò)與hnRNPA2B1的相互作用促進(jìn)CRC進(jìn)展。
4)MIR100HG和hnRNPA2B1調(diào)節(jié)TCF7L2 mRNA的穩(wěn)定性并激活Wnt信號(hào)
我們推測(cè)某些mRNAs可能受到MIR100HG和hnRNPA2B1之間相互作用的影響。為了分析受MIR100HG和hnRNPA2B1調(diào)節(jié)的候選mRNA,我們沉默了MIR100HG或hnRNPA2B1,并進(jìn)行了RNA測(cè)序。值得注意的是,TCF7L2被確定為所有MIR100HG-和hnRNPA2B1沉默組中唯一一個(gè)顯著下調(diào)的基因(圖4a)。因?yàn)槲覀冎暗难芯勘砻?/span>MIR100HG和Wnt信號(hào)之間存在正相關(guān),我們決定集中精力研究TCF7L2,因?yàn)樗?/span>Wnt信號(hào)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄輔激活因子,與耐藥性、轉(zhuǎn)移和EMT密切相關(guān)。如圖4b所示,敲除MIR100HG或hnRNPA2B1可降低CC-CR和HCT116細(xì)胞中TCF7L2 mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá),而MIR100HG或hnRNPA2B1的過(guò)表達(dá)增加了CC和SW480細(xì)胞中TCF7L2 mRNA和蛋白質(zhì)水平。hnRNPs是已知的RNA穩(wěn)定性調(diào)節(jié)因子。為了測(cè)試HRNPA2B1是否會(huì)影響TCF7L2 mRNA的穩(wěn)定性,我們用放線菌素D處理細(xì)胞,并檢測(cè)TCF7L2 mRNA水平。在CC-CR和HCT116細(xì)胞(圖4c)中證實(shí)了hnRNPA2B1敲除后TCF7L2 mRNA的加速衰變,表明hnRNPA2B1起到穩(wěn)定TCF7L2 mRNA的作用。MIR100HG的敲除也增強(qiáng)了TCF7L2 mRNA的降解(圖4d)。MIR100HG的過(guò)表達(dá)延長(zhǎng)了CC和Caco-2細(xì)胞中TCF7L2 mRNA的半衰期,但hnRNPA2B1的沉默消除了MIR100HG的穩(wěn)定作用(圖4e)。這些結(jié)果表明HRNPA2B1和MIR100HG通過(guò)增強(qiáng)mRNA穩(wěn)定性協(xié)同上調(diào)TCF7L2的表達(dá)。接下來(lái)我們確定TCF7L2是否參與MIR100HG或hnRNPA2B1介導(dǎo)的CRC進(jìn)展。TCF7L2在MIR100HG或hnRNPA2B1缺失的CRC細(xì)胞中的過(guò)表達(dá)挽救了西妥昔單抗耐藥性、細(xì)胞遷移和侵襲(圖4f、g)?;謴?fù)TCF7L2誘導(dǎo)的EMT,其被MIR100HG或hnRNPA2B1下調(diào)抑制(圖4h)。接下來(lái),我們研究了MIR100HG/hnRNPA2B1/TCF7L2軸的功能是否通過(guò)激活Wnt信號(hào)來(lái)介導(dǎo)。在MIR100HG或hnRNPA2B1敲除后,TOP/FOP flash活性受到顯著抑制,而TCF7L2過(guò)表達(dá)可緩解這種抑制,尤其是在給予標(biāo)準(zhǔn)Wnt配體Wnt3A后(圖4i)。此外,與細(xì)胞生長(zhǎng)(c-Myc和Cyclin D1)和EMT(ZEB1和Slug)相關(guān)的Wnt靶基因子集在MIR100HG-和hnRNPA2B1過(guò)表達(dá)的CC細(xì)胞中顯著上調(diào)(圖4j,k)。相反,MIR100HG和hnRNPA2B1的敲除導(dǎo)致CC-CR細(xì)胞中這些Wnt靶基因的減少(圖4j,k)。總之,這些結(jié)果表明MIR100HG通過(guò)與hnRNPA2B1相互作用增強(qiáng)TCF7L2 mRNA的穩(wěn)定性,并隨后激活Wnt信號(hào)通路。
5)hnRNPA2B1和MIR100HG對(duì)TCF7L2 mRNA的穩(wěn)定作用依賴于m6A
由于hnRNPA2B1是m6A依賴性核RNA處理事件的介質(zhì),我們推測(cè)hnRNPA2B1可能以m6A依賴性的方式調(diào)節(jié)TCF7L2 mRNA的穩(wěn)定性。我們發(fā)現(xiàn)CC-CR和HCT116細(xì)胞中m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3的沉默降低了TCF7L2 mRNA水平(圖5a)。MeRIP檢測(cè)進(jìn)一步證實(shí),METTL3沉默降低了TCF7L2 mRNA的m6A修飾水平(圖5b)。使用SRAMP在線工具確定了TCF7L2 mRNA中五個(gè)預(yù)測(cè)的m6A位點(diǎn),然后通過(guò)MeRIP分析進(jìn)行驗(yàn)證(圖5c)。用m6A抗體下拉后,TCF7L2 mRNA的最大富集是終止密碼子附近3’UTR中的+2133位點(diǎn)(圖5c)。接下來(lái),我們確定hnRNPA2B1和TCF7L2之間的相互作用是否取決于m6A修飾。RIP檢測(cè)表明,在CC-CR和HCT116細(xì)胞中,hnRNPA2B1抗體可富集TCF7L2 mRNA(圖5d),表明hnRNPA2B1和TCF7L2 mRNA之間存在相互作用。METTL3的敲除降低了這種富集(圖5e),表明TCF7L2 mRNA上的m6A修飾對(duì)于其與hnRNPA2B1的相互作用是必要的。值得注意的是,在MIR100HGKOE4 CC-CR和HCT116細(xì)胞中,HRNPA2B1沉淀的TCF7L2 mRNA顯著減少(圖5f),這意味著HRNPA2B1和TCF7L2之間的相互作用也依賴于MIR100HG。此外,我們進(jìn)行了體內(nèi)RNA沉淀分析,以驗(yàn)證hnRNPA2B1和TCF7L2之間的相互作用是否依賴于m6A。在這種情況下,含有WT或突變+2133 m6A修飾位點(diǎn)的TCF7L2片段被S1m標(biāo)記(圖5g),S1m是一種修飾的鏈霉親和素結(jié)合適體,其作用類似于生物素,但具有更高的親和力。利用將S1m標(biāo)記的TCF7L2構(gòu)建物轉(zhuǎn)染CC和HCT8細(xì)胞的系統(tǒng),可以在體內(nèi)進(jìn)行m6A修飾。基于鏈霉親和素適體的捕獲顯示TCF7L2的m6A位點(diǎn)突變消除了與hnRNPA2B1的關(guān)聯(lián)(圖5g)。這表明TCF7L2 mRNA的m6A修飾對(duì)于其與hnRNPA2B1的關(guān)聯(lián)至關(guān)重要。此外,我們構(gòu)建了攜帶WT或突變體TCF7L2序列的熒光素酶報(bào)告基因。異位hnRNPA2B1誘導(dǎo)WT報(bào)告基因的熒光素酶活性顯著增加,但這種增加被HCT8和HEK293T細(xì)胞m6A位點(diǎn)突變削弱(圖5h和i)。hnRNPA2B1介導(dǎo)的熒光素酶活性的增加被METTL3或MIR100HG敲除所阻斷(圖5j和k)??偟膩?lái)說(shuō),這些數(shù)據(jù)表明TCF7L2 mRNA的m6A修飾是其與hnRNPA2B1結(jié)合所必需的,MIR100HG是相互作用不可或缺的伙伴。
6)TCF7L2激活MIR100HG轉(zhuǎn)錄并形成一個(gè)互惠的正反饋回路
為了進(jìn)一步探索MIR100HG在CC-CR細(xì)胞中上調(diào)的機(jī)制,我們使用JASPAR數(shù)據(jù)庫(kù)分析了MIR100HG 2-kb啟動(dòng)子區(qū)域中預(yù)測(cè)的TF結(jié)合基序。值得注意的是,在MIR100HG啟動(dòng)子中發(fā)現(xiàn)了四個(gè)TCF7L2結(jié)合位點(diǎn)(圖6a)。與此一致,CC-CR和HCT116細(xì)胞中TCF7L2的沉默導(dǎo)致MIR100HG表達(dá)減少(圖6b),表明TCF7L2可能是MIR100HG的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)器。TCF7L2的過(guò)表達(dá)增強(qiáng)了CC和Caco-2細(xì)胞中MIR100HG的表達(dá)(圖6b)。為了確定TCF7L2是否激活MIR100HG轉(zhuǎn)錄,將含有MIR100HG啟動(dòng)子中TCF7L2結(jié)合位點(diǎn)的熒光素酶報(bào)告構(gòu)建體轉(zhuǎn)導(dǎo)到CC-CR和HCT116細(xì)胞中(圖6c)。MIR100HG啟動(dòng)子的序列缺失分析和定點(diǎn)突變表明,TCF7L2結(jié)合位點(diǎn)1和2是TCF7L2介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活的主要位點(diǎn)(圖6d和e)。染色質(zhì)免疫沉淀(ChIP)分析證實(shí)TCF7L2蛋白在TCF7L2結(jié)合位點(diǎn)1和2直接結(jié)合到MIR100HG啟動(dòng)子(圖6f)。此外,在一組CRC細(xì)胞系以及TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中觀察到TCF7L2和MIR100HG表達(dá)之間存在正相關(guān)(圖6g和h)??偟膩?lái)說(shuō),這些結(jié)果表明MIR100HG和TCF7L2之間存在相互調(diào)節(jié)機(jī)制,其中MIR100HG和hnRNPA2B1穩(wěn)定TCF7L2 mRNA,而TCF7L2通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活提高MIR100HG豐度(圖6i)。
7)結(jié)腸癌標(biāo)本中MIR100HG、hnRNPA2B1和TCF7L2表達(dá)的驗(yàn)證
為了檢測(cè)MIR100HG/hnRNPA2B1/TCF7L2軸是否在結(jié)腸癌患者的西妥昔單抗耐藥性中起作用,我們?cè)谖魍孜魡慰怪委熼_(kāi)始前和腫瘤進(jìn)展時(shí)從12名個(gè)體中獲得了成對(duì)的腫瘤標(biāo)本。使用顯色RNAscope原位雜交,我們發(fā)現(xiàn),與治療前相比,西妥昔單抗治療進(jìn)展的腫瘤中,MIR100HG和TCF7L2顯著過(guò)表達(dá)(圖7a和b)。在使用西妥昔單抗進(jìn)展的腫瘤的連續(xù)切片中也觀察到hnRNPA2B1免疫反應(yīng)性增加(圖7a和b)。觀察到MIR100HG或hnRNPA2B1與TCF7L2表達(dá)之間存在正相關(guān)(圖7c)。這些結(jié)果表明,在結(jié)腸癌患者中,西妥昔單抗耐藥時(shí),MIR100HG、hnRNPA2B1和TCF7L2的表達(dá)上調(diào)。接下來(lái),我們分析了14對(duì)原發(fā)性結(jié)直腸癌組織、鄰近非腫瘤組織及其匹配的淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移樣本中MIR100HG、hnRNPA2B1和TCF7L2的表達(dá)。與原發(fā)性病變相比,淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的MIR100HG、hnRNPA2B1和TCF7L2的表達(dá)顯著增加(圖7d-f)。在原發(fā)性結(jié)直腸癌組織和轉(zhuǎn)移性病變中,MIR100HG或hnRNPA2B1與TCF7L2表達(dá)之間也存在正相關(guān)性(圖7g和h)。這些結(jié)果提示MIR100HG、hnRNPA2B1和TCF7L2在這些CRC患者的轉(zhuǎn)移灶中較原發(fā)灶表達(dá)增加。
結(jié)論:我們的研究結(jié)果揭示了一個(gè)以前未知的作用—MIR100HG通過(guò)形成涉及hnRNPA2B1和TCF7L2的調(diào)控回路,調(diào)控CRC中EMT相關(guān)的西妥昔單抗耐藥和轉(zhuǎn)移。
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