m7G修飾摘要分享

        m7G是tRNA和mRNA 5‘帽子的經(jīng)典修飾，而最近的研究表明在mRNA內(nèi)部也存在m7G修飾。METTL1-WDR4復(fù)合體是可將m7G加到tRNA和一部分mRNA內(nèi)部。目前已有基于抗體和化學(xué)方法的m7G檢測(cè)技術(shù)（m7G-MeRIP-Seq和m7G miCLIP-Seq）。得益于這些技術(shù)，mRNA內(nèi)部的m7G被認(rèn)為與翻譯相關(guān)。但是，考慮到m7G在tRNA上的富集，今后的研究還需更謹(jǐn)慎的區(qū)別m7G在不同RNA上的功能。

最新相關(guān)文章摘要：

1. QKI shuttles internal m7G-modified transcripts into stress granules and modulates mRNA metabolism

《Cell》  IF = 64.5   2023.06

        N7-甲基鳥苷(m7G)修飾通常發(fā)生在mRNA 5 ‘cap 或tRNA / RNAs中，也存在于信使RNA (mRNA)內(nèi)部。盡管m7G-cap對(duì)mRNA前加工和蛋白質(zhì)合成至關(guān)重要，但mRNA內(nèi)部m7G修飾的確切作用尚不清楚。本研究報(bào)道了m7G內(nèi)部的mRNA被Quaking protein (QKIs)選擇性識(shí)別。通過(guò)轉(zhuǎn)錄組分析/繪制內(nèi)部m7G甲基組和QKI結(jié)合位點(diǎn)，確定了1000多個(gè)具有保守的“GANGAN (N = A/C/U/G)”基序的高置信度m7G修飾和QKI結(jié)合的mRNA靶標(biāo)。引人注目的是，QKI7(通過(guò)C端)與應(yīng)激顆粒(SG)核心蛋白G3BP1相互作用，并將內(nèi)部m7G修飾的轉(zhuǎn)錄物轉(zhuǎn)運(yùn)到SGs中，以調(diào)節(jié)mRNA在應(yīng)激條件下的穩(wěn)定性和翻譯。具體來(lái)說(shuō)，QKI7降低了Hippo信號(hào)通路中必需基因的翻譯效率，從而使癌細(xì)胞對(duì)化療敏感?？偟膩?lái)說(shuō)，將QKIs描述為mRNA內(nèi)部m7G結(jié)合蛋白，可調(diào)節(jié)靶mRNA代謝和細(xì)胞耐藥性。

2. METTL1 promotes tumorigenesis through tRNA-derived fragment biogenesis in prostate cancer

《Mol Cancer》  IF = 37.3   2023.06

        越來(lái)越多的新證據(jù)強(qiáng)調(diào)了表轉(zhuǎn)錄組標(biāo)記在許多癌癥的發(fā)展中發(fā)揮的重要作用;然而，對(duì)改變的表轉(zhuǎn)錄組沉積在前列腺癌中的作用和意義知之甚少。在這里，我們發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移RNA N7 -甲基鳥苷(m7G)轉(zhuǎn)移酶METTL1在原發(fā)性和晚期前列腺腫瘤中高度表達(dá)。在機(jī)制上，我們發(fā)現(xiàn)METTL1的缺失導(dǎo)致m7G tRNA甲基化的缺失，并促進(jìn)了一類來(lái)自5‘tRNA片段的新型小非編碼rna的生物發(fā)生。5’ tRNA衍生的小RNA引導(dǎo)翻譯控制，有利于腫瘤生長(zhǎng)抑制、干擾素途徑和免疫效應(yīng)器的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子的合成。在前列腺癌臨床前模型中，METTL1的敲低增加了促炎免疫細(xì)胞在腫瘤內(nèi)的浸潤(rùn)，增強(qiáng)了對(duì)免疫治療的反應(yīng)?？偟膩?lái)說(shuō)，本研究結(jié)果揭示了METTL1導(dǎo)向的m7G tRNA甲基化在癌細(xì)胞翻譯控制和腫瘤生物學(xué)中的治療作用。

3. Structural basis of regulated m7G tRNA modification by METTL1-WDR4

《Nature》  IF = 64.8   2023.01

        RNA的化學(xué)修飾在許多生物過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。N7-甲基鳥苷(m7G)是tRNAs4-7大亞群完整性和穩(wěn)定性所必需的。甲基轉(zhuǎn)移酶1-WD重復(fù)包含蛋白4 (METTL1-WDR4)復(fù)合物是修飾某些tRNA可變環(huán)中的G46的甲基轉(zhuǎn)移酶，其失調(diào)驅(qū)動(dòng)許多癌癥類型的腫瘤發(fā)生。WDR4突變導(dǎo)致包括小頭畸形在內(nèi)的人類發(fā)育表型。METTL1-WDR4如何修飾tRNA底物并調(diào)控仍不清楚。在這里，我們通過(guò)對(duì)人METTL1-WDR4的結(jié)構(gòu)、生化和細(xì)胞研究表明，WDR4作為METTL1和tRNA T-arm的支架，在tRNA結(jié)合后，METTL1的αC區(qū)轉(zhuǎn)化成一個(gè)螺旋，與α6螺旋一起固定tRNA可變環(huán)的兩端。出乎意料的是，我們發(fā)現(xiàn)METTL1的無(wú)序N端區(qū)域是催化口袋的一部分，對(duì)甲基轉(zhuǎn)移酶活性至關(guān)重要。此外，我們發(fā)現(xiàn)METTL1 N端區(qū)域的S27磷酸化通過(guò)局部破壞催化中心來(lái)抑制甲基轉(zhuǎn)移酶的活性。我們的研究結(jié)果提供了tRNA底物識(shí)別和磷酸化介導(dǎo)的METTL1- WDR4調(diào)控的分子理解，并揭示了METTL1紊亂的N端區(qū)域與甲基轉(zhuǎn)移酶活性的關(guān)系。

4. METTL1-Mediated m7G tRNA Modification Promotes Lenvatinib Resistance in Hepatocellular Carcinoma

《Cancer Research》  IF = 11.2   2023.01

        酪氨酸激酶抑制劑lenvatinib是治療晚期肝細(xì)胞癌(HCC)的一線藥物。然而，其療效受到耐藥性的嚴(yán)重阻礙。深入了解lenvatinib耐藥的分子機(jī)制可以為改善和延長(zhǎng)反應(yīng)提供新的策略。在這里，作者對(duì)親本和lenvatinib耐藥的HCC細(xì)胞進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)篩選，發(fā)現(xiàn)tRNA N7-甲基鳥苷(m7G)甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物的兩個(gè)關(guān)鍵成分甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白-1 (METTL1)和WD重復(fù)結(jié)構(gòu)域4蛋白(WDR4)在lenvatinib耐藥細(xì)胞中顯著上調(diào)。敲低METTL1通過(guò)降低lenvatinib作用下肝癌細(xì)胞的增殖能力和促進(jìn)細(xì)胞凋亡來(lái)克服耐藥性。此外，過(guò)表達(dá)野生型METTTL1但不表達(dá)其催化死亡突變體誘導(dǎo)lenvatinib抗性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)包括水動(dòng)力注射、皮下植入和原位異種移植小鼠模型，進(jìn)一步證明了METTL1/WDR4介導(dǎo)的m7G tRNA修飾在體內(nèi)促進(jìn)lenvatinib耐藥中的關(guān)鍵作用。從機(jī)制上講，METTL1促進(jìn)EGFR通路基因的翻譯，從而引發(fā)耐藥性。本研究揭示了METTL1介導(dǎo)的m7G tRNA修飾在促進(jìn)lenvatinib耐藥中的重要作用，為耐藥提供了有希望的預(yù)測(cè)標(biāo)記和干預(yù)靶點(diǎn)。

5. Eliminating METTL1-mediated accumulation of PMN-MDSCs prevents hepatocellular carcinoma recurrence after radiofrequency ablation

《Hepatology》  IF = 13.5   2023.04

背景及目的:

        射頻消融術(shù)(RFA)是肝細(xì)胞癌(HCC)的一種重要治療方法，但其復(fù)發(fā)率仍然與所有其他HCC治療方式一樣高。甲基轉(zhuǎn)移酶1 (METTL1)是一種用于m7G tRNA修飾的酶，據(jù)報(bào)道可促進(jìn)HCC的發(fā)展。在這里，作者評(píng)估了METTL1在RFA (iRFA)不足后形成免疫抑制腫瘤微環(huán)境中的作用。

方法與結(jié)果:

        通過(guò)免疫組織化學(xué)和多重免疫熒光(mIF)染色，我們發(fā)現(xiàn)METTL1表達(dá)在RFA后復(fù)發(fā)的HCC中增強(qiáng)，同時(shí)伴有CD11b+CD15+多形核-髓源性抑制細(xì)胞(PMN-MDSCs)的增加和CD8+ T細(xì)胞的減少。在機(jī)制上，熱介導(dǎo)的METTL1上調(diào)通過(guò)誘導(dǎo)髓源性抑制細(xì)胞增強(qiáng)TGF-β2的翻譯形成免疫抑制環(huán)境。肝臟特異性過(guò)表達(dá)或敲低METTL1顯著影響PMN-MDSCs的積累，并隨后影響CD8+ T細(xì)胞的浸潤(rùn)。完整RFA成功地消除了腫瘤，而與假手術(shù)相比，iRFA處理的小鼠表現(xiàn)出腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移增強(qiáng)，PMN-MDSC積累增加，CD8+ T細(xì)胞減少。通過(guò)抗Ly6G抗體阻斷METTL1-TGF-β2-PMN-MDSC軸，或敲低肝癌固有的METTL1或Tgfb2，或TGF-β信號(hào)阻斷可顯著緩解iRFA誘導(dǎo)的腫瘤進(jìn)展，恢復(fù)CD8+ T細(xì)胞群。

結(jié)論:

        我們的研究揭示了METTL1在調(diào)節(jié)免疫抑制微環(huán)境中的關(guān)鍵作用，并證明阻斷METTL1-TGF-β2-PMN-MDSC軸可能是一種恢復(fù)抗腫瘤免疫和預(yù)防RFA治療后HCC復(fù)發(fā)的治療策略，值得進(jìn)一步的臨床研究。

參考文獻(xiàn)：

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