M6AREG：以 m6A 為中心的疾病發(fā)展和藥物反應調節(jié)數據庫

        作為真核生物RNA中最普遍的內部修飾，N6-甲基腺苷（m6A） 在細胞增殖、代謝穩(wěn)態(tài)、胚胎發(fā)育等中發(fā)揮重要作用。隨著研究興趣的迅速增加，m6A在心血管疾病、流行性感冒、胃腸炎、肝纖維化、糖尿病和癌癥等多種疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著至關重要的作用，越來越受到人們的關注。此外，發(fā)現各種類型的m6A調節(jié)通過介導靶基因的表達來影響藥物在相應疾病中的反應。換言之，m6A對疾病發(fā)展和藥物反應的調節(jié)已成為近年來最有前景的方向之一，并且已經進行了各種研究來揭示調節(jié)的分子機制（由甲基轉移酶、去甲基酶和m6A結合蛋白的調節(jié)因子介導）。

        上述研究為研究人員在（i）病理學和病理生理學的不同方向積累了有價值的數據，闡明了m6A修飾在疾病發(fā)生/進展中的重要作用，（ii）促進發(fā)現新的治療靶點和診斷/預后生物標志物的臨床實驗室診斷，以及（iii）促進發(fā)現m6A在確定藥物敏感性和新藥及藥物組合設計方面的機制的藥物生物化學和藥物設計。因此，至關重要的是要有一個數據庫，提供以m6A為中心的調節(jié)對疾病發(fā)展和藥物反應的影響的數據，以及每種調節(jié)的分子機制。

        在此，開發(fā)了一個名為“M6AREG”的新數據（https://idrblab.org/m6areg/），以（i）首次系統地涵蓋以m6A為中心的調節(jié)對疾病發(fā)展和藥物反應的影響的數據，（ii）明確描述每種類型調節(jié)的分子機制，以及（iii）通過與現有數據庫的鏈接，充分參考收集的數據。由于積累的數據對不同學科（如病理學和病理生理學、臨床實驗室診斷、藥物生物化學和藥物設計）的研究人員有價值，預計M6AREG將對未來進行基于m6A的調控研究產生許多影響。

        M6AREG中調節(jié)因子的描述和統計包括調節(jié)因子名稱、同義詞、基因名稱、序列、蛋白質家族、生物功能、調節(jié)因子類型、該調節(jié)因子的潛在靶基因的完整列表。某個m6A調節(jié)器的潛在靶點是基于從GEO收集的轉錄組學研究發(fā)現的，如RIP seq、CLIP seq、eCLIP-seq、PARCLIP seqiCLIP seq和RNA-seq。對于每種調節(jié)因子及其靶標，還描述了詳細的信息，如基因名稱、實驗方法、折疊變化、細胞系。M6AREG數據庫的調節(jié)器頁面中還提供了每個m6A調節(jié)器的機制圖，其中包括其在m6A修飾中的作用、與其他調節(jié)器的相互作用、靶基因等的代表性信息。提供了由該調節(jié)器介導的實驗驗證的疾病發(fā)展和藥物反應的完整列表，還提供了詳細信息，如m6A調節(jié)模式、體內/體外模型和途徑。

        總之，據報道，通過靶向469個細胞系中的317個RNA，14個m6A甲基轉移酶參與了57種疾病的發(fā)展，并且通過靶向335個細胞系模型中的164個RNA，發(fā)現兩個m6A去甲基轉移酶參與了49種疾病的發(fā)生。對機制的研究表明，m6A甲基轉移酶和去甲基轉移酶分別通過調節(jié)89和64條信號通路（如凋亡、mTOR信號和核苷酸切除修復）來調節(jié)不同的細胞過程（如細胞周期和免疫）。這些調節(jié)劑極大地影響了多種藥物（如順鉑和索拉非尼）的療效。此外，通過靶向391個細胞系中的217個RNA，鑒定出15個m6A結合蛋白參與了41種疾病的發(fā)展，這些RNA積極參與73種信號通路，并顯著影響多種藥物的反應。