M6AREG：以 m6A 為中心的疾病發(fā)展和藥物反應(yīng)調(diào)節(jié)數(shù)據(jù)庫
作為真核生物RNA中最普遍的內(nèi)部修飾，N6-甲基腺苷（m6A） 在細(xì)胞增殖、代謝穩(wěn)態(tài)、胚胎發(fā)育等中發(fā)揮重要作用。隨著研究興趣的迅速增加，m6A在心血管疾病、流行性感冒、胃腸炎、肝纖維化、糖尿病和癌癥等多種疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，越來越受到人們的關(guān)注。此外，發(fā)現(xiàn)各種類型的m6A調(diào)節(jié)通過介導(dǎo)靶基因的表達(dá)來影響藥物在相應(yīng)疾病中的反應(yīng)。換言之，m6A對(duì)疾病發(fā)展和藥物反應(yīng)的調(diào)節(jié)已成為近年來最有前景的方向之一，并且已經(jīng)進(jìn)行了各種研究來揭示調(diào)節(jié)的分子機(jī)制（由甲基轉(zhuǎn)移酶、去甲基酶和m6A結(jié)合蛋白的調(diào)節(jié)因子介導(dǎo)）。
上述研究為研究人員在（i）病理學(xué)和病理生理學(xué)的不同方向積累了有價(jià)值的數(shù)據(jù)，闡明了m6A修飾在疾病發(fā)生/進(jìn)展中的重要作用，（ii）促進(jìn)發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)和診斷/預(yù)后生物標(biāo)志物的臨床實(shí)驗(yàn)室診斷，以及（iii）促進(jìn)發(fā)現(xiàn)m6A在確定藥物敏感性和新藥及藥物組合設(shè)計(jì)方面的機(jī)制的藥物生物化學(xué)和藥物設(shè)計(jì)。因此，至關(guān)重要的是要有一個(gè)數(shù)據(jù)庫，提供以m6A為中心的調(diào)節(jié)對(duì)疾病發(fā)展和藥物反應(yīng)的影響的數(shù)據(jù)，以及每種調(diào)節(jié)的分子機(jī)制。
在此，開發(fā)了一個(gè)名為“M6AREG”的新數(shù)據(jù)（https://idrblab.org/m6areg/），以（i）首次系統(tǒng)地涵蓋以m6A為中心的調(diào)節(jié)對(duì)疾病發(fā)展和藥物反應(yīng)的影響的數(shù)據(jù)，（ii）明確描述每種類型調(diào)節(jié)的分子機(jī)制，以及（iii）通過與現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫的鏈接，充分參考收集的數(shù)據(jù)。由于積累的數(shù)據(jù)對(duì)不同學(xué)科（如病理學(xué)和病理生理學(xué)、臨床實(shí)驗(yàn)室診斷、藥物生物化學(xué)和藥物設(shè)計(jì)）的研究人員有價(jià)值，預(yù)計(jì)M6AREG將對(duì)未來進(jìn)行基于m6A的調(diào)控研究產(chǎn)生許多影響。
M6AREG中調(diào)節(jié)因子的描述和統(tǒng)計(jì)包括調(diào)節(jié)因子名稱、同義詞、基因名稱、序列、蛋白質(zhì)家族、生物功能、調(diào)節(jié)因子類型、該調(diào)節(jié)因子的潛在靶基因的完整列表。某個(gè)m6A調(diào)節(jié)器的潛在靶點(diǎn)是基于從GEO收集的轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)的，如RIP seq、CLIP seq、eCLIP-seq、PARCLIP seqiCLIP seq和RNA-seq。對(duì)于每種調(diào)節(jié)因子及其靶標(biāo)，還描述了詳細(xì)的信息，如基因名稱、實(shí)驗(yàn)方法、折疊變化、細(xì)胞系。M6AREG數(shù)據(jù)庫的調(diào)節(jié)器頁面中還提供了每個(gè)m6A調(diào)節(jié)器的機(jī)制圖，其中包括其在m6A修飾中的作用、與其他調(diào)節(jié)器的相互作用、靶基因等的代表性信息。提供了由該調(diào)節(jié)器介導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的疾病發(fā)展和藥物反應(yīng)的完整列表，還提供了詳細(xì)信息，如m6A調(diào)節(jié)模式、體內(nèi)/體外模型和途徑。
總之，據(jù)報(bào)道，通過靶向469個(gè)細(xì)胞系中的317個(gè)RNA，14個(gè)m6A甲基轉(zhuǎn)移酶參與了57種疾病的發(fā)展，并且通過靶向335個(gè)細(xì)胞系模型中的164個(gè)RNA，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)m6A去甲基轉(zhuǎn)移酶參與了49種疾病的發(fā)生。對(duì)機(jī)制的研究表明，m6A甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基轉(zhuǎn)移酶分別通過調(diào)節(jié)89和64條信號(hào)通路（如凋亡、mTOR信號(hào)和核苷酸切除修復(fù)）來調(diào)節(jié)不同的細(xì)胞過程（如細(xì)胞周期和免疫）。這些調(diào)節(jié)劑極大地影響了多種藥物（如順鉑和索拉非尼）的療效。此外，通過靶向391個(gè)細(xì)胞系中的217個(gè)RNA，鑒定出15個(gè)m6A結(jié)合蛋白參與了41種疾病的發(fā)展，這些RNA積極參與73種信號(hào)通路，并顯著影響多種藥物的反應(yīng)。
