ncRNADrug：與耐藥性相關(guān)的ncRNA數(shù)據(jù)庫

         癌癥是全球死亡的主要原因，對人類健康構(gòu)成嚴重和長期的威脅。化療仍然是癌癥患者的一線治療方法。然而，耐藥性的出現(xiàn)會顯著影響化療的療效，并最終導致治療失敗和復發(fā)。癌細胞通過各種機制產(chǎn)生對藥物的耐藥性，例如藥物外排、DNA 修復等。越來越多的證據(jù)表明，非編碼RNA（ncRNA），尤其是microRNA（miRNA）、長鏈非編碼RNA（lncRNAs）和環(huán)狀RNA（circRNAs），在調(diào)控多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，并且與耐藥性密切相關(guān)。例如，miR-149-3p 通過靶向CDKN1A 和TIMP2 促進卵巢癌的順鉑耐藥性。此外，ncRNA的擾動可以直接或間接影響下游靶點和信號通路，使ncRNA成為一類新的藥物靶點。例如，索拉非尼介導一組人癌細胞系中 lncRNA GAS5、HOTTIP 和 HOXA-AS2 的失調(diào)。

         由于 ncRNA 在調(diào)節(jié)耐藥性方面的重要性，已經(jīng)開發(fā)了多個收集 ncRNA 與藥物之間關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)庫，包括我們之前開發(fā)的 SM2miR、D-lnc和ncDR，以及其他數(shù)據(jù)庫，例如 miREnvironment和 NoncoRNA。然而，這些數(shù)據(jù)庫往往主要關(guān)注一種類型的關(guān)聯(lián)，即藥物反應或藥物靶點。沒有一個數(shù)據(jù)庫能夠系統(tǒng)地將這兩種類型的關(guān)聯(lián)與最新數(shù)據(jù)集成在一起。因此，構(gòu)建與耐藥性相關(guān)的ncRNA、藥物靶向的ncRNA以及治療耐藥性癌癥的潛在藥物組合的集中資源是必要且非?？扇〉?。為了填補這一空白，開發(fā)了ncRNADrug，它收集了ncRNA和藥物的策劃和預測關(guān)聯(lián)。

         截至目前，ncRNADrug（http://www.jianglab.cn/ncRNADrug）包含29551個條目，涉及與9195種藥物耐藥相關(guān)的2248個ncRNA（4145個miRNA、2802個lncRNA和266個circRNA），以及32 969個條目，涉及10種藥物靶向的480 4338個ncRNA（6087個miRNA、55個lncRNA和965個circRNA）。進一步的分析表明，ncRNA和藥物之間的關(guān)聯(lián)可能因特定條件而異，例如不同的疾病、細胞系和物種。例如，lncRNA CRNDE促進結(jié)直腸癌細胞對奧沙利鉑的耐藥性，而減弱胃癌對奧沙利鉑的耐藥性。地塞米松可以上調(diào)前列腺癌中 lncRNA GAS5 的表達，而下調(diào)糖尿病中 GAS5 的表達。在預測條目方面，ncRNADrug包含624 246個條目，涉及與134種藥物耐藥相關(guān)的201 3601個ncRNA（32個miRNA、892 97個lncRNA和708 5588個circRNA），以及285 100個預測條目，涉及61種藥物靶向的602 5423個ncRNA（36個miRNA、814 19個lncRNA和365 1303個circRNA）。表1和圖S1、S2總結(jié)了沉積在ncRNADrug中的結(jié)果。

         此外，還將經(jīng)過實驗驗證的數(shù)據(jù)集數(shù)量和ncRNADrug的功能與常用數(shù)據(jù)庫進行了比較（表2和圖S3）。在藥物應答方面，ncDR提供精選和預測的耐藥性相關(guān) ncRNA，但不包括 circRNA。NoncoRNA僅提供精心策劃的關(guān)聯(lián)，大多數(shù) ncRNA 和藥物均包含在 ncRNADrug 中。在藥物靶標方面，miREnvironment策劃并收集了實驗支持的 miRNA 和環(huán)境因子相互作用及其相關(guān)表型。然而，藥物只是miREnironment中包含的環(huán)境因素的一小部分，藥物信息尚未映射到DrugBank等標準數(shù)據(jù)庫中的藥物。

         藥物組合被認為是克服耐藥性和提高癌癥治療效果的一種有前途的療法 。例如，BRCA1 和 BRCA2 在 DNA 損傷修復中發(fā)揮關(guān)鍵作用，PARP 抑制劑 （PARPi） 被認為是 BRCA1/2 種系突變患者的可能治療劑。然而，BRCA1/2 的基因內(nèi)缺失和基因逆轉(zhuǎn)已被證明會改變 BRCA1/2 突變細胞對 PARPis 的敏感性。Michal 等人表明，伏立諾他微摩爾濃度可導致 BRCA1 水平顯著降低，并導致各種癌細胞系對 ABT-888 （PARPi） 的敏感性增加。此外，累積的證據(jù)表明，失調(diào)的 ncRNA 是產(chǎn)生耐藥性的重要調(diào)節(jié)分子。因此，我們開發(fā)了一種新功能，以幫助研究人員探索可以逆轉(zhuǎn)“結(jié)果”頁面上與耐藥性相關(guān)的ncRNA表達失調(diào)的致敏劑。在這里，我們展示了如何使用以下示例識別耐藥lncRNA，獲取影響lncRNA表達的藥物，并探索潛在的藥物組合，這可能有助于用戶產(chǎn)生新的假設(shè)以進行進一步的實驗驗證。